SOD1-kinetiekmetingen bij ALS-patiënten

Achtergrond: Er worden nieuwe gerichte therapeutische strategieën ontwikkeld voor genetische subsets van ALS, zoals die veroorzaakt door dominant overgeërfde mutaties in het superoxide dismutase 1-gen (SOD1). Onderzoekers hebben een antisense oligonucleotide (ASO)-remmer van de SOD1-biosynthese ontwikkeld voor ALS-patiënten die drager zijn van mutaties in SOD1. Deze ASO is nu klaar voor klinische proef (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). Het aanvankelijke succes van de ASO zal afhangen van het aantonen van een farmacodynamisch resultaat op SOD1 bij deelnemers, en dus is een belangrijke uitdaging bij het toepassen van deze gerichte therapie het nauwgezet onderzoeken van farmacodynamische markers.

De eerdere gegevens van de onderzoeker suggereren dat SOD1 in de cerebrale spinale vloeistof (CSF) een uitstekende farmacodynamische marker zal zijn voor een op SOD1 gerichte therapeutische benadering. Een van de centrale ontbrekende componenten bij het begrijpen van SOD1 als een marker zijn echter SOD1 CSF-halfwaardetijden. De halfwaardetijd van dit eiwit zal helpen bij de planning van klinische onderzoeken, aangezien de halfwaardetijd de hoeveelheid SOD1-eiwitreductie door ASO beïnvloedt en dus de optimale timing van geneesmiddeltoediening en CSF-verzameling voor farmacodynamische maatregelen dicteert.

Doelstellingen:

• Schrijf in totaal 86 ALS-deelnemers in
• Bepaal de kinetiek voor het totale SOD1-eiwit, evenals het wildtype en het mutante eiwit afzonderlijk
• Bepaal dit bij patiënten met een bekende SOD1-mutatie en bij sporadische ALS-patiënten die in aanmerking komen
• Volwassenen ouder dan 18 jaar
• fALS met bevestigde genetische tests die een mutatie in het SOD1-gen aantonen; asymptomatische SOD1-gendragers en sporadische ALS-patiënten.

Maatregelen: Het belangrijkste resultaat van deze studie is het bepalen van de halfwaardetijd van het SOD1-eiwit bij symptomatische en asymptomatische ALS-patiënten, wat cruciale informatie zal opleveren voor toekomstige therapeutische studies bij ALS. Voor ALS-patiënten zullen The Investigators ook Slow Vital Capacity-testen en de ALSFRS-R uitvoeren tijdens het screeningsbezoek en bij elk lumbaalpunctiebezoek.

Maatregelen: Deelnemers krijgen maximaal 7 persoonlijke bezoeken gedurende 4 maanden. De studie omvat het labelen of markeren van SOD1 met een speciaal type leucine. Leucine is een essentieel aminozuur dat wordt aangetroffen in het voedsel dat we eten. Deze methode omvat een overnachting voor een 16 uur durende intraveneuze infusie van gelabeld leucine samen met een verzameling bloed en urine, gevolgd door 5 lumbaalpunctie gepland over een periode van 4 maanden.

Bij elk volgend bezoek ondergaan proefpersonen bloedafname, urineverzameling, lumbaalpunctie, een vragenlijst (ALS Functional Rating Scale) die de motorische functie meet, en een ademhalingstest om Slow Vital Capacity (SVC)-metingen te bepalen.

Analyse: Naast het bepalen van de halfwaardetijd van het SOD1-eiwit bij ALS-patiënten, zullen de onderzoekers ook de kinetiek van het wildtype SOD1-eiwit apart van het mutante SOD1-eiwit analyseren om verschillen in halfwaardetijd te bepalen. De onderzoekers zullen ook de CSF Tau-halfwaardetijd tussen ALS-patiënten en controles vergelijken als een ziektespecificiteitscontrole. De onderzoekers hopen deze gegevens te correleren met klinische metingen die andere belangrijke hypothesen met betrekking tot SOD1-kinetische snelheden en ziektemanifestaties kunnen onthullen.