Měření kinetiky SOD1 u pacientů s ALS

Východiska: Pro genetické podskupiny ALS, jako jsou ty, které jsou způsobeny dominantně dědičnými mutacemi v genu pro superoxiddismutázu 1 (SOD1), se vyvíjejí nové cílené terapeutické strategie. Výzkumníci vyvinuli antisense oligonukleotidový (ASO) inhibitor biosyntézy SOD1 pro pacienty s ALS, kteří nesou mutace v SOD1. Toto ASO je nyní připraveno pro klinické hodnocení (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). Počáteční úspěch ASO bude záviset na prokázání farmakodynamického výsledku na SOD1 u účastníků, a proto klíčovou výzvou při aplikaci této cílené terapie je důsledné zkoumání farmakodynamických markerů.

Předchozí údaje výzkumníka naznačují, že SOD1 v mozkomíšním moku (CSF) bude vynikajícím farmakodynamickým markerem pro terapeutický přístup zaměřený na SOD1. Avšak jednou z hlavních chybějících složek v chápání SOD1 jako markeru jsou údaje o poločasu SOD1 CSF. Poločas tohoto proteinu pomůže při plánování klinických studií, protože poločas ovlivňuje množství snížení proteinu SOD1 pomocí ASO, a tak určuje optimální načasování podávání léku a odběru CSF pro farmakodynamická měření.

Cíle:

• Zapište celkem 86 účastníků ALS
• Určete kinetiku pro celkový protein SOD1, stejně jako pro divoký typ a mutantní protein samostatně
• Určete to u pacientů se známou mutací SOD1, stejně jako u sporadických pacientů s ALS
• Dospělí starší 18 let
• fALS s potvrzeným genetickým vyšetřením prokazujícím mutaci v genu SOD1; asymptomatičtí nositelé genu SOD1 a sporadičtí pacienti s ALS.

Opatření: Klíčovým výsledkem této studie je stanovení poločasu proteinu SOD1 u symptomatických a asymptomatických pacientů s ALS, což poskytne kritické informace pro budoucí terapeutické studie u ALS. U pacientů s ALS provedou vyšetřovatelé také testování pomalé vitální kapacity a ALSFRS-R při screeningové návštěvě a při každé návštěvě lumbální punkce.

Opatření: Účastníci budou mít během 4 měsíců až 7 osobních návštěv. Studie zahrnuje značení nebo značení SOD1 speciálním typem leucinu. Leucin je esenciální aminokyselina, která se nachází v potravinách, které jíme. Tato metoda zahrnuje přenocování po dobu 16 hodin intravenózní infuzí značeného leucinu spolu s odběrem krve a moči s následným 5 lumbálními punkcemi naplánovanými na období 4 měsíců.

Při každé následující návštěvě podstoupí subjekty odběr krve, odběr moči, lumbální punkci, dotazník (ALS Functional Rating Scale), který měří motorické funkce, a dechový test pro stanovení měření pomalé vitální kapacity (SVC).

Analýza: Kromě stanovení poločasu života proteinu SOD1 u pacientů s ALS budou výzkumníci také analyzovat kinetiku proteinu SOD1 divokého typu odděleně od mutantního proteinu SOD1, aby určili rozdíly v poločasu rozpadu. Zkoušející také porovnají poločas Tau v CSF mezi pacienty s ALS a kontrolami jako kontrolu specificity onemocnění. Výzkumníci doufají, že korelují tato data s klinickými měřeními, která mohou odhalit další důležité hypotézy týkající se kinetických rychlostí SOD1 a projevů onemocnění.