SOD1 kinetikai mérések ALS-betegeknél

Háttér: Új célzott terápiás stratégiákat dolgoznak ki az ALS genetikai alcsoportjaira, például azokra, amelyeket a szuperoxid-diszmutáz 1 gén (SOD1) dominánsan öröklött mutációi okoznak. A kutatók antiszensz oligonukleotid (ASO) inhibitort fejlesztettek ki a SOD1 bioszintézisére olyan ALS-betegek számára, akik SOD1 mutációt hordoznak. Ez az ASO készen áll a klinikai vizsgálatra (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). Az ASO kezdeti sikere attól függ, hogy a résztvevőknél sikerül-e farmakodinamikai eredményt mutatni a SOD1-en, és így e célzott terápia alkalmazásának kulcsfontosságú kihívása a farmakodinamikai markerek szigorú vizsgálata.

A kutató korábbi adatai azt sugallják, hogy az agy-gerincvelői folyadékban (CSF) lévő SOD1 kiváló farmakodinamikai markere lesz a SOD1-re fókuszáló terápiás megközelítésben. A SOD1 markerként való megértésében azonban az egyik központi hiányzó összetevő a SOD1 CSF felezési ideje. Ennek a fehérjének a felezési ideje segíti a klinikai vizsgálatok tervezését, mivel a felezési idő befolyásolja a SOD1 fehérje ASO általi csökkentését, és így meghatározza a gyógyszeradagolás és a CSF-gyűjtés optimális időzítését a farmakodinamikai intézkedésekhez.

Célok:

• Regisztráljon összesen 86 ALS résztvevőt
• Határozza meg a teljes SOD1 fehérje, valamint a vad típusú és a mutáns fehérje kinetikáját külön-külön
• Határozza meg ezt ismert SOD1 mutációban szenvedő betegeknél, valamint szórványos ALS-betegeknél
• 18 év feletti felnőttek
• fALS megerősített genetikai vizsgálattal, amely mutációt mutat a SOD1 génben; tünetmentes SOD1 génhordozók és sporadikus ALS betegek.

Intézkedések: Ennek a vizsgálatnak a kulcsfontosságú eredménye a SOD1 fehérje felezési idejének meghatározása tünetmentes és tünetmentes ALS-betegeknél, amely kritikus információkat szolgáltat majd az ALS-ben végzett jövőbeni terápiás vizsgálatokhoz. Az ALS-betegek esetében a vizsgálók lassú életkapacitás-tesztet és ALSFRS-R-t is végeznek a szűrővizsgálaton és minden lumbálpunkciós vizit alkalmával.

Intézkedések: A résztvevőknek 4 hónapon keresztül legfeljebb 7 személyes látogatásuk lesz. A vizsgálat magában foglalja a SOD1 címkézését vagy jelölését egy speciális típusú leucinnal. A leucin egy esszenciális aminosav, amely megtalálható az általunk fogyasztott élelmiszerekben. Ez a módszer egy éjszakai tartózkodást foglal magában, 16 órás intravénás infúzióban jelzett leucint, valamint vért és vizeletet, majd 5 lumbálpunkciót 4 hónapon keresztül.

Minden további látogatás alkalmával az alanyok vérvételen, vizeletgyűjtésen, lumbálpunkción, motoros funkciót mérő kérdőíven (ALS Functional Rating Scale) és légzési teszten esnek át a lassú életkapacitás (SVC) mérésére.

Elemzés: Amellett, hogy meghatározzák a SOD1 fehérje felezési idejét ALS-ben szenvedő betegekben, a kutatók a vad típusú SOD1 fehérje kinetikáját is elemzik a mutáns SOD1 fehérjétől elkülönítve, hogy meghatározzák a felezési idő különbségeit. A vizsgálók összehasonlítják a CSF Tau felezési idejét is az ALS-betegek és a kontrollok között, mint a betegség specifikus kontrollját. A kutatók remélik, hogy ezeket az adatokat összefüggésbe tudják hozni klinikai mérésekkel, amelyek más fontos hipotéziseket is feltárhatnak az SOD1 kinetikai arányával és a betegség manifesztációival kapcsolatban.