Pomiary kinetyki SOD1 u pacjentów z ALS

Tło: Opracowywane są nowe ukierunkowane strategie terapeutyczne dla genetycznych podgrup ALS, takich jak te spowodowane dominująco dziedziczonymi mutacjami w genie dysmutazy ponadtlenkowej 1 (SOD1). Badacze opracowali antysensowny oligonukleotyd (ASO) inhibitor biosyntezy SOD1 dla pacjentów z ALS, którzy są nosicielami mutacji w SOD1. Ten ASO jest teraz gotowy do badania klinicznego (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). Początkowy sukces ASO będzie zależał od wykazania wyniku farmakodynamicznego na SOD1 u uczestników, dlatego kluczowym wyzwaniem w stosowaniu tej terapii celowanej jest rygorystyczne badanie markerów farmakodynamicznych.

Poprzednie dane badacza sugerują, że SOD1 w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) będzie doskonałym markerem farmakodynamicznym dla podejścia terapeutycznego skoncentrowanego na SOD1. Jednak jednym z głównych brakujących elementów w zrozumieniu SOD1 jako markera są dane dotyczące okresu półtrwania SOD1 CSF. Okres półtrwania tego białka pomoże w planowaniu badań klinicznych, ponieważ okres półtrwania wpływa na wielkość redukcji białka SOD1 przez ASO, a tym samym dyktuje optymalny czas podania leku i pobrania płynu mózgowo-rdzeniowego do pomiarów farmakodynamicznych.

Cele:

• Zapisz łącznie 86 uczestników ALS
• Określ kinetykę dla białka całkowitego SOD1, a także oddzielnie dla białka typu dzikiego i zmutowanego
• Określ to u pacjentów ze znaną mutacją SOD1, jak również u pacjentów ze sporadycznym ALS. Kwalifikowalność
• Dorośli w wieku powyżej 18 lat
• fALS z potwierdzonym badaniem genetycznym wykazującym mutację w genie SOD1; bezobjawowi nosiciele genu SOD1 i sporadyczni pacjenci z ALS.

Środki: Kluczowym wynikiem tego badania jest określenie okresu półtrwania białka SOD1 u objawowych i bezobjawowych pacjentów z ALS, co dostarczy krytycznych informacji do przyszłych badań terapeutycznych w ALS. W przypadku pacjentów z ALS badacze wykonają również test powolnej pojemności życiowej i ALSFRS-R podczas wizyty przesiewowej i podczas każdej wizyty nakłucia lędźwiowego.

Środki: Uczestnicy będą mieli do 7 wizyt osobistych w ciągu 4 miesięcy. Badanie polega na znakowaniu lub oznaczaniu SOD1 specjalnym rodzajem leucyny. Leucyna jest niezbędnym aminokwasem, który znajduje się w żywności, którą jemy. Metoda ta polega na noclegu na 16 godzinnym wlewie dożylnym znakowanej leucyny wraz z pobraniem krwi i moczu, a następnie 5 nakłuć lędźwiowych zaplanowanych na okres 4 miesięcy.

Na każdej kolejnej wizycie badani zostaną poddani pobraniu krwi, moczu, nakłuciu lędźwiowemu, wypełnieniu kwestionariusza (Skala Oceny Funkcjonalnej ALS), który mierzy funkcje motoryczne oraz testowi oddechowemu w celu określenia pomiarów wolnej pojemności życiowej (SVC).

Analiza: Oprócz określenia okresu półtrwania białka SOD1 u pacjentów z ALS, Badacze przeanalizują również kinetykę białka SOD1 typu dzikiego oddzielnie od zmutowanego białka SOD1, aby określić różnice w okresie półtrwania. Badacze porównają również okres półtrwania Tau w płynie mózgowo-rdzeniowym pomiędzy pacjentami z ALS a grupą kontrolną jako kontrolę specyficzności choroby. Badacze mają nadzieję skorelować te dane z pomiarami klinicznymi, które mogą ujawnić inne ważne hipotezy dotyczące szybkości kinetyki SOD1 i objawów choroby.