Измерения кинетики SOD1 у пациентов с БАС

Предыстория: Разрабатываются новые целевые терапевтические стратегии для генетических подмножеств БАС, таких как те, которые вызваны доминантно наследуемыми мутациями в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1). Исследователи разработали антисмысловой олигонуклеотидный (АСО) ингибитор биосинтеза SOD1 для пациентов с БАС, несущих мутации в SOD1. Теперь этот ASO готов к клиническим испытаниям (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). Первоначальный успех ASO будет зависеть от демонстрации фармакодинамических результатов SOD1 у участников, и, таким образом, ключевая проблема в применении этой таргетной терапии включает тщательное изучение фармакодинамических маркеров.

Предыдущие данные исследователя предполагают, что SOD1 в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) будет превосходным фармакодинамическим маркером для терапевтического подхода, ориентированного на SOD1. Однако одним из центральных отсутствующих компонентов в понимании SOD1 как маркера являются данные о периоде полувыведения SOD1 CSF. Период полураспада этого белка поможет в планировании клинических испытаний, поскольку период полураспада влияет на степень снижения белка SOD1 с помощью ASO и, таким образом, диктует оптимальное время введения препарата и сбора ЦСЖ для фармакодинамических измерений.

Цели:

• Зарегистрируйте в общей сложности 86 участников ALS
• Определите кинетику для общего белка SOD1, а также для дикого типа и мутантного белка по отдельности.
• Определите это у пациентов с известной мутацией SOD1, а также у пациентов со спорадическим БАС.
• Взрослые старше 18 лет
• fALS с подтвержденным генетическим тестированием, показывающим мутацию в гене SOD1; бессимптомные носители гена SOD1 и больные спорадическим БАС.

Меры: Ключевым результатом этого исследования является определение периода полураспада белка SOD1 у пациентов с симптоматическим и бессимптомным БАС, что предоставит важную информацию для будущих терапевтических исследований БАС. Для пациентов с БАС исследователи также будут проводить тест на медленную жизненную емкость легких и ALSFRS-R во время скринингового визита и при каждом посещении с люмбальной пункцией.

Меры: Участники будут иметь до 7 личных посещений в течение 4 месяцев. Исследование включает маркировку или маркировку SOD1 особым типом лейцина. Лейцин — незаменимая аминокислота, которая содержится в продуктах, которые мы едим. Этот метод включает ночное пребывание для 16-часовой внутривенной инфузии меченого лейцина вместе со сбором крови и мочи с последующими 5 люмбальными пункциями, запланированными в течение 4 месяцев.

При каждом последующем визите у испытуемых будут брать кровь, собирать мочу, проводить люмбальную пункцию, заполнять анкету (шкала функциональной оценки БАС), которая измеряет двигательную функцию, и дыхательный тест для определения показателей медленной жизненной емкости легких (SVC).

Анализ: В дополнение к определению периода полужизни белка SOD1 у пациентов с БАС исследователи также проанализируют кинетику белка SOD1 дикого типа отдельно от мутантного белка SOD1, чтобы определить различия во времени полужизни. Исследователи также будут сравнивать период полувыведения тау-белка в спинномозговой жидкости между пациентами с БАС и контрольной группой в качестве контроля специфичности заболевания. Исследователи надеются сопоставить эти данные с клиническими показателями, которые могут выявить другие важные гипотезы, касающиеся скорости кинетики SOD1 и проявлений заболевания.