Mesures de la cinétique SOD1 chez les patients SLA

Contexte : De nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées sont en cours de développement pour des sous-ensembles génétiques de la SLA, tels que ceux causés par des mutations héréditaires dominantes du gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1). Les chercheurs ont développé un oligonucléotide antisens (ASO) inhibiteur de la biosynthèse de SOD1 pour les patients SLA porteurs de mutations dans SOD1. Cet ASO est maintenant prêt pour un essai clinique (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). Le succès initial de l'ASO dépendra de la présentation d'un résultat pharmacodynamique sur SOD1 chez les participants, et donc un défi clé dans l'application de cette thérapie ciblée implique un examen rigoureux des marqueurs pharmacodynamiques.

Les données antérieures de l'investigateur suggèrent que la SOD1 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sera un excellent marqueur pharmacodynamique pour une approche thérapeutique centrée sur la SOD1. Cependant, l'un des principaux éléments manquants pour comprendre la SOD1 en tant que marqueur est la demi-vie de la SOD1 dans le LCR. La demi-vie de cette protéine facilitera la planification des essais cliniques puisque la demi-vie influence la quantité de réduction de la protéine SOD1 par l'ASO et dicte ainsi le moment optimal de l'administration du médicament et de la collecte du LCR pour les mesures pharmacodynamiques.

Objectifs:

• Inscrire un total de 86 participants ALS
• Déterminer la cinétique de la protéine SOD1 totale, ainsi que la protéine de type sauvage et la protéine mutante séparément
• Déterminer cela chez les patients présentant une mutation SOD1 connue ainsi que chez les patients atteints de SLA sporadique
• Adultes de plus de 18 ans
• fALS avec test génétique confirmé montrant une mutation du gène SOD1 ; les porteurs asymptomatiques du gène SOD1 et les patients atteints de SLA sporadique.

Mesures : Le principal résultat de cette étude est de déterminer la demi-vie de la protéine SOD1 chez les patients SLA symptomatiques et asymptomatiques, ce qui fournira des informations essentielles pour éclairer les futures études thérapeutiques sur la SLA. Pour les patients SLA, les enquêteurs effectueront également des tests de capacité vitale lente et l'ALSFRS-R lors de la visite de dépistage et à chaque visite de ponction lombaire.

Mesures : Les participants auront jusqu'à 7 visites en personne sur 4 mois. L'étude consiste à étiqueter ou à marquer SOD1 avec un type spécial de leucine. La leucine est un acide aminé essentiel présent dans les aliments que nous consommons. Cette méthode implique une nuitée pour une perfusion intraveineuse de 16 heures de leucine marquée ainsi qu'un prélèvement de sang et d'urine suivi de 5 ponctions lombaires programmées sur une période de 4 mois.

Lors de chaque visite ultérieure, les sujets subiront une prise de sang, une collecte d'urine, une ponction lombaire, un questionnaire (échelle d'évaluation fonctionnelle ALS) qui mesure la fonction motrice et un test respiratoire pour déterminer les mesures de la capacité vitale lente (SVC).

Analyse : En plus de déterminer la demi-vie de la protéine SOD1 chez les patients SLA, les enquêteurs analyseront également la cinétique de la protéine SOD1 de type sauvage séparément de la protéine SOD1 mutante pour déterminer les différences de demi-vie. Les enquêteurs compareront également la demi-vie de CSF Tau entre les patients SLA et les témoins en tant que contrôle de la spécificité de la maladie. Les enquêteurs espèrent corréler ces données avec des mesures cliniques qui pourraient révéler d'autres hypothèses importantes concernant les taux cinétiques de SOD1 et les manifestations de la maladie.