SOD1 kinetikmålinger hos ALS-patienter

Baggrund: Nye målrettede terapeutiske strategier er ved at blive udviklet for genetiske undergrupper af ALS, såsom dem forårsaget af dominant arvelige mutationer i superoxiddismutase 1-genet (SOD1). Forskere har udviklet en antisense oligonukleotid (ASO) hæmmer af SOD1-biosyntese til ALS-patienter, der bærer mutationer i SOD1. Denne ASO er nu klar til kliniske forsøg (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). Den indledende succes for ASO vil afhænge af at vise et farmakodynamisk resultat på SOD1 hos deltagerne, og derfor indebærer en nøgleudfordring i at anvende denne målrettede terapi en streng undersøgelse af farmakodynamiske markører.

Efterforskerens tidligere data tyder på, at SOD1 i cerebral spinalvæske (CSF) vil være en fremragende farmakodynamisk markør for en SOD1-fokuseret terapeutisk tilgang. En af de centrale manglende komponenter i forståelsen af ​​SOD1 som en markør er SOD1 CSF-halveringstidsdata. Halveringstiden af ​​dette protein vil hjælpe med planlægning af kliniske forsøg, da halveringstid påvirker mængden af ​​SOD1-proteinreduktion af ASO og derfor dikterer den optimale timing af lægemiddeladministration og CSF-indsamling til farmakodynamiske foranstaltninger.

Mål:

• Tilmeld i alt 86 ALS-deltagere
• Bestem kinetikken for totalt SOD1-protein, såvel som vildtype- og mutantproteinet separat
• Bestem dette hos patienter med kendt SOD1-mutation såvel som sporadiske ALS-patienter Kvalificering
• Voksne over 18 år
• fALS med bekræftet genetisk testning, der viser en mutation i SOD1-genet; asymptomatiske SOD1-genbærere og sporadiske ALS-patienter.

Mål: Nøgleresultatet af denne undersøgelse er at bestemme halveringstiden for SOD1-proteinet i symptomatiske og asymptomatiske ALS-patienter, hvilket vil give kritisk information til at informere fremtidige terapeutiske undersøgelser i ALS. For ALS-patienter vil The Investigators også udføre Slow Vital Capacity-testning og ALSFRS-R ved screeningsbesøget og ved hvert lumbalpunkturbesøg.

Foranstaltninger: Deltagerne vil have op til 7 personlige besøg over 4 måneder. Undersøgelsen involverer mærkning eller mærkning af SOD1 med en speciel type leucin. Leucin er en essentiel aminosyre, der findes i de fødevarer, vi spiser. Denne metode involverer en overnatning i en 16 timers intravenøs infusion af mærket leucin sammen med en opsamling af blod og urin efterfulgt af 5 lumbale punkteringer planlagt over en periode på 4 måneder.

Ved hvert efterfølgende besøg vil forsøgspersonerne gennemgå en blodprøvetagning, urinopsamling, lumbalpunktur, et spørgeskema (ALS Functional Rating Scale), som måler motorisk funktion, og en vejrtrækningstest for at bestemme Slow Vital Capacity (SVC) målinger.

Analyse: Udover at bestemme halveringstiden for SOD1-proteinet hos ALS-patienter, vil efterforskerne også analysere kinetikken af ​​vildtype-SOD1-protein separat fra mutant SOD1-protein for at bestemme forskelle i halveringstid. Efterforskerne vil også sammenligne CSF Tau halveringstid mellem ALS-patienter og kontroller som en sygdomsspecificitetskontrol. Efterforskerne håber at korrelere disse data med kliniske mål, som kan afsløre andre vigtige hypoteser vedrørende SOD1 kinetiske hastigheder og sygdomsmanifestationer.