Medições de cinética SOD1 em pacientes com ELA

Antecedentes: Novas estratégias terapêuticas direcionadas estão sendo desenvolvidas para subconjuntos genéticos de ELA, como aqueles causados ​​por mutações hereditárias dominantes no gene da superóxido dismutase 1 (SOD1). Os investigadores desenvolveram um inibidor de oligonucleotídeo antisense (ASO) da biossíntese de SOD1 para pacientes com ELA que carregam mutações em SOD1. Este ASO agora está pronto para ensaio clínico (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). O sucesso inicial do ASO dependerá da demonstração de um resultado farmacodinâmico em SOD1 nos participantes e, portanto, um desafio fundamental na aplicação dessa terapia direcionada envolve o exame rigoroso dos marcadores farmacodinâmicos.

Os dados anteriores do investigador sugerem que a SOD1 no líquido cefalorraquidiano (CSF) será um excelente marcador farmacodinâmico para uma abordagem terapêutica focada na SOD1. No entanto, um dos componentes centrais ausentes na compreensão do SOD1 como um marcador são os dados de meia-vida do SOD1 CSF. A meia-vida dessa proteína ajudará no planejamento de ensaios clínicos, uma vez que a meia-vida influencia a quantidade de redução da proteína SOD1 pela ASO e, portanto, determina o momento ideal de administração do medicamento e coleta de LCR para medidas farmacodinâmicas.

Objetivos.

• Inscreva um total de 86 participantes do ALS
• Determine a cinética da proteína SOD1 total, bem como o tipo selvagem e a proteína mutante separadamente
• Determinar isso em pacientes com mutação SOD1 conhecida, bem como em pacientes com ELA esporádica Elegibilidade
• Adultos com mais de 18 anos
• fALS com teste genético confirmado mostrando uma mutação no gene SOD1; portadores do gene SOD1 assintomáticos e pacientes com ELA esporádica.

Medidas: O principal resultado deste estudo é determinar a meia-vida da proteína SOD1 em pacientes sintomáticos e assintomáticos com ELA, o que fornecerá informações críticas para futuros estudos terapêuticos em ELA. Para pacientes com ELA, os investigadores também realizarão testes de capacidade vital lenta e o ALSFRS-R na visita de triagem e em cada visita de punção lombar.

Medidas: Os participantes terão até 7 atendimentos presenciais ao longo de 4 meses. O estudo envolve rotular ou marcar SOD1 com um tipo especial de leucina. A leucina é um aminoácido essencial encontrado nos alimentos que ingerimos. Este método envolve uma pernoite para uma infusão intravenosa de 16 horas de leucina marcada, juntamente com uma coleta de sangue e urina, seguida de 5 punções lombares programadas durante o período de 4 meses.

Em cada visita subseqüente, os indivíduos serão submetidos a uma coleta de sangue, coleta de urina, punção lombar, um questionário (ALS Functional Rating Scale) que mede a função motora e um teste de respiração para determinar as medições da Capacidade Vital Lenta (SVC).

Análise: Além de determinar a meia-vida da proteína SOD1 em pacientes com ELA, os investigadores também analisarão a cinética da proteína SOD1 de tipo selvagem separadamente da proteína SOD1 mutante para determinar as diferenças na meia-vida. Os investigadores também irão comparar a meia-vida da Tau no LCR entre pacientes com ELA e controles como um controle de especificidade da doença. Os investigadores esperam correlacionar esses dados com medidas clínicas que podem revelar outras hipóteses importantes sobre as taxas cinéticas de SOD1 e manifestações da doença.