SOD1 Kinetikmätningar hos ALS-patienter

Bakgrund: Nya riktade terapeutiska strategier utvecklas för genetiska delmängder av ALS, såsom de som orsakas av dominant ärvda mutationer i superoxiddismutas 1-genen (SOD1). Utredare har utvecklat en antisense oligonukleotid (ASO)-hämmare av SOD1-biosyntes för ALS-patienter som bär på mutationer i SOD1. Denna ASO är nu redo för klinisk prövning (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). Den initiala framgången för ASO kommer att bero på att visa ett farmakodynamiskt resultat på SOD1 hos deltagarna, och en nyckelutmaning vid tillämpningen av denna riktade terapi innebär därför noggrann undersökning av farmakodynamiska markörer.

Utredarens tidigare data tyder på att SOD1 i cerebral spinalvätska (CSF) kommer att vara en utmärkt farmakodynamisk markör för en SOD1-fokuserad terapeutisk metod. En av de centrala saknade komponenterna för att förstå SOD1 som en markör är SOD1 CSF-halveringstidsdata. Halveringstiden för detta protein kommer att hjälpa till vid planeringen av kliniska prövningar eftersom halveringstid påverkar mängden SOD1-proteinreduktion av ASO och därför dikterar den optimala tidpunkten för läkemedelsadministrering och CSF-insamling för farmakodynamiska åtgärder.

Mål:

• Anmäl totalt 86 ALS-deltagare
• Bestäm kinetiken för totalt SOD1-protein, såväl som vildtyps- och mutantproteinet separat
• Bestäm detta hos patienter med känd SOD1-mutation såväl som sporadiska ALS-patienter
• Vuxna över 18 år
• fALS med bekräftad genetisk testning som visar en mutation i SOD1-genen; asymtomatiska SOD1-genbärare och sporadiska ALS-patienter.

Åtgärder: Nyckelresultatet av denna studie är att fastställa halveringstiden för SOD1-proteinet hos symtomatiska och asymtomatiska ALS-patienter, vilket kommer att ge viktig information för framtida terapeutiska studier i ALS. För ALS-patienter kommer utredarna också att utföra Slow Vital Capacity-testning och ALSFRS-R vid screeningbesöket och vid varje lumbalpunktionsbesök.

Åtgärder: Deltagarna kommer att ha upp till 7 personliga besök under 4 månader. Studien går ut på att märka eller märka SOD1 med en speciell typ av leucin. Leucin är en essentiell aminosyra som finns i maten vi äter. Denna metod innebär en övernattning för en 16 timmars intravenös infusion av märkt leucin tillsammans med en uppsamling av blod och urin följt av 5 lumbalpunkteringar schemalagda under en period av 4 månader.

Vid varje efterföljande besök kommer försökspersonerna att genomgå en blodtagning, urininsamling, lumbalpunktion, ett frågeformulär (ALS Functional Rating Scale) som mäter motorisk funktion och ett andningstest för att bestämma mätningar av Slow Vital Capacity (SVC).

Analys: Förutom att bestämma halveringstiden för SOD1-proteinet hos ALS-patienter kommer utredarna också att analysera kinetiken för SOD1-protein av vild typ separat från mutant SOD1-protein för att bestämma skillnader i halveringstid. Utredarna kommer också att jämföra halveringstiden för CSF Tau mellan ALS-patienter och kontroller som en sjukdomsspecificitetskontroll. Utredarna hoppas kunna korrelera dessa data med kliniska mått som kan avslöja andra viktiga hypoteser angående SOD1 kinetiska hastigheter och sjukdomsmanifestationer.