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UCDCC#272：IL-2、放疗和帕博利珠单抗治疗检查点阻断难治性患者

2026年1月9日 更新者：Megan Daly, MD

UCDCC#272：一项 I/II 期病灶内 IL-2、大分割放疗和 Pembrolizumab 对标准护理 PD-1/PD-L1 检查点阻断难治性患者的研究

这是一项 I/II 期研究，将评估这种组合方法的安全性和毒性。 符合条件的患者 > 18 岁，经组织学证实的转移性 NSCLC、黑色素瘤、RCC 或 HNSCC，且 PD-1 / PD-L1 检查点阻断治疗失败。 患者必须有一个候选治疗病灶（皮下、淋巴结或内脏）可接近且安全，可按照方案规定进行放疗和连续病灶内注射。 他们还必须至少有一个目标病灶（区别于治疗病灶和治疗病灶放射野之外）可通过 RECIST 评估反应。

该研究将包括使用标准 3+3 设计的 I 期剂量递增，以确定病灶内 IL-2 的安全性和 MTD，这将与标准固定剂量的 RT 和 Pembrolizumab 一起进行剂量递增。 在 MTD 时，将进行 II 期剂量扩展，其中将采用 simon-two stage 设计来评估疗效和安全性。

患者将接受派姆单抗和病灶内 IL-2 联合大分割放疗。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项 I/II 期研究，将评估这种组合方法的安全性和毒性。 符合条件的患者 > 18 岁，经组织学证实的转移性 NSCLC、黑色素瘤、RCC 或 HNSCC，且 PD-1 / PD-L1 检查点阻断治疗失败。 患者必须有一个候选治疗病灶（皮下、淋巴结或内脏）可接近且安全，可按照方案规定进行放疗和连续病灶内注射。 他们还必须至少有一个目标病灶（区别于治疗病灶和治疗病灶放射野之外）可通过 RECIST 评估反应。

该研究将包括使用标准 3+3 设计的 I 期剂量递增，以确定病灶内 IL-2 的安全性和 MTD，这将与标准固定剂量的 RT 和 Pembrolizumab 一起进行剂量递增。 在 MTD 时，将进行 II 期剂量扩展，其中将采用 simon-two stage 设计来评估疗效和安全性。

患者将接受派姆单抗和病灶内 IL-2 联合大分割放疗。

  • 在第二个治疗周期期间，将使用 8 Gy x 3 分次姑息疗法对治疗病灶进行放疗。 分数可以连续或每隔一天交付，但必须在第 2 周期的第 1-2 周内完成，并且在以后的周期中不会重复。
  • Pembrolizumab 将按照标准方案在三周周期内以 200 mg 的剂量给药。
  • 在放疗完成后 24-96 小时开始，每两周（至少间隔 48 小时）通过病灶内注射将总共四次白细胞介素-2治疗递送至治疗病灶，并在 Pembrolizumab 的第二个试验周期内完成。 病灶内注射将通过病灶的直接可视化和/或触诊或在指示的超声或CT引导下进行。

在放射治疗的第一周、每次病灶内注射 IL-2 期间以及在前三个周期中的每个 pembrolizumab 周期期间，医生将对患者进行一次评估。 此后，在研究期间每 30 天对患者进行一次评估，并将持续到疾病进展。 所有接受积极治疗的患者都将在试验研究者的每周会议上进行讨论。 常规实验室评估将在治疗前和每 30 天进行一次。 对于反应评估，患者将进行影像学预处理和每三个 Pembrolizumab 周期后。 对于侧支研究，患者将在治疗前和最终 IL-2 治疗的针头放置期间接受强制性治疗病变活组织检查和抽血。

每 3 个周期将评估由远隔反应率、ORR、DCR 和 PFS 确定的初步疗效。 患者将继续接受方案治疗，直到 irRECIST 确定出现进展、不再耐受治疗或患者完成 12 个月的治疗。 在 12 个月时接受积极治疗的患者可能会继续接受 pembrolizumab，但将恢复到护理标准 (SOC) 管理并被标记为“跟进”。 目前仅每 3 个月收集一次 PFS 和长期毒性数据。

主要终点是使用 irRECIST 确定该方案是否将对 PD 1/PD-L1 检查点阻断有耐药性的患者转化为通过远隔反应率（定义为未接受 RT + IL-2 治疗的病变的反应率）确定的反应者使用 RECIST 1.1 作为 ORR、DCR 和 PFS。 次要终点是使用 CTCAE v4.03 的耐受性、安全性和毒性。 相关研究包括免疫分型系列肿瘤活检和血液样本。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

18

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • Sacramento、California、美国、95817
        • UC Davis Medical Center
      • Sacramento、California、美国、97817
        • University of California Davis Medical Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄≥18 岁且经组织学证实的转移性 NSCLC、黑色素瘤、RCC 或头颈部 SCC 的成人。
  2. 对检查点阻断疗法没有反应或先前有反应但在 PD-1/PD-L1 检查点阻断疗法上取得进展的患者。
  3. ECOG（东部合作肿瘤组）体能状态评分为 0 - 1（附录 1）
  4. 存在候选治疗病灶（皮下或淋巴结病灶更可取，但会考虑内脏病灶）可接近且安全以进行放疗和连续病灶内注射。
  5. 存在至少一个目标病灶（不同于治疗病灶和治疗病灶放射野之外），可通过 irRECIST 评估反应
  6. 预期寿命≥6个月

  7. 证明表 2 中定义的足够器官功能，所有筛查实验室应在治疗开始后 10 天内进行。

    （注意：见表 2 协议）

  8. 无其他活动性恶性肿瘤。
  9. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  10. 有生育能力的女性受试者（第 5.7.2 节）必须愿意在研究过程中使用第 5.7.2 节 - 避孕中概述的适当避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 120 天。

    注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

  11. 有生育能力的男性受试者（第 5.7.1 节）必须同意使用第 5.7.1 节中概述的适当避孕方法- 避孕，从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 120 天。

    注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

  12. 签署知情同意书。
  13. 遵守协议的能力。
  14. 收缩压≥80。
  15. 没有活动性自身免疫性疾病，也没有接受自身免疫性疾病的治疗。
  16. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者符合条件。

排除标准：

  1. 不受控制的伴随疾病。
  2. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
  3. 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 允许使用< 10 mg/天的吸入或局部类固醇或全身性皮质类固醇。
  4. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
  5. 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
  6. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb)（不包括 PD-1/PD-L1 抑制剂）或未从因不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）超过 4 周前服用的药剂。

  7. 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

    注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。

    注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

  8. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
  9. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。
  10. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
  11. 严重自身免疫病史。
  12. 在入组前 4 周或药物的五个半衰期内接受全身免疫刺激剂治疗，以较短者为准（检查点阻断治疗除外）。
  13. 在过去 4 周或 5 个半衰期内接受过全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物治疗，以较短者为准。 允许使用< 10 mg/天的吸入或局部类固醇或全身性皮质类固醇。
  14. 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
  15. 有需要全身治疗的活动性感染。
  16. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
  17. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
  18. 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子。
  19. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
  20. 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
  21. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
  22. 无法耐受检查点抑制剂治疗的患者。
  23. 未解决的 3 级或任何 4 级非血液学、治疗相关的 AE 归因于先前的 PD-1/PD-L1 检查点阻断。 从之前的 PD-1/PD-L1 检查点封锁到开始研究治疗至少需要 2 周。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：派姆单抗/IL-2/放疗
所有患者都将接受派姆单抗和病灶内 IL-2 联合大分割放疗。
药品：IL-2
• 在放疗完成后 24-96 小时开始，每两周（至少间隔 48 小时）通过病灶内注射将总共四次白细胞介素 2 治疗递送至治疗病灶，并在 Pembrolizumab 的第二个试验周期内完成. 病灶内注射将通过病灶的直接可视化和/或触诊或在指示的超声或CT引导下进行。
药品：派姆单抗
Pembrolizumab 将按照标准方案在三周周期内以 200 mg 的剂量给药。
辐射：放疗
在第二个治疗周期期间，将使用 8 Gy x 3 分次姑息疗法对治疗病灶进行放疗。 分数可以连续或每隔一天交付，但必须在第 2 周期的第 1-2 周内完成，并且在以后的周期中不会重复。
其他名称：
  • 放射治疗

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
远隔效应应答率（ARR）
大体时间：截至响应时，约8.5个月。
为了确定远隔效应反应率（ARR），其定义为使用irRECIST标准，在未照射部位通过每60天获取的影像评估的客观缓解率（达到部分或完全缓解的患者数量）。
截至响应时，约8.5个月。
总体缓解率（ORR）
大体时间：截至响应时，约8.5个月。
总体缓解率（ORR）定义为根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.0）对靶病灶达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者数量
截至响应时，约8.5个月。
疾病控制率 (DCR)
大体时间：最长约10个月。
疾病控制率（DCR）定义为根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）对靶病灶的评估，最佳总体疗效为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者数量。
最长约10个月。
无进展生存期 (PFS)
大体时间：最长约7.3个月。
无进展生存期（PFS）定义为从开始研究干预至疾病进展的中位时间，疾病进展使用实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）定义，即目标病灶最长直径总和增加20%，或非目标病灶出现可测量的增加，或出现新病灶。
最长约7.3个月。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
最大耐受剂量（MTD）（第一阶段）
大体时间：治疗期最长达90天
确定病灶内白细胞介素-2（IL-2）与大分割放疗（RT）和帕博利珠单抗联合给药时的最大耐受剂量（MTD）。
治疗期最长达90天
安全性特征与毒性
大体时间：长达约5.5年
使用CTCAE v4.03（不良事件通用毒性标准第4.03版）评估的病灶内白细胞介素-2（IL-2）、放疗（RT）和帕博利珠单抗的安全性特征和毒性，定义为发生治疗相关不良事件（AE）≥3级的患者数量，
长达约5.5年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Megan Daly, MD

合作者

Merck Sharp & Dohme LLC

调查人员

  • 首席研究员：Megan Daly, MD、University of California, Davis

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年5月20日

初级完成 (实际的)

2025年4月22日

研究完成 (估计的)

2026年2月1日

研究注册日期

首次提交

2018年3月15日

首先提交符合 QC 标准的

2018年3月21日

首次发布 (实际的)

2018年3月22日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年1月29日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年1月9日

最后验证

2025年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 1166212

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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