UCDCC#272: IL-2, Strahlentherapie und Pembrolizumab bei Patienten, die auf eine Checkpoint-Blockade nicht ansprechen

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene ≥ 18 Jahre mit histologisch nachgewiesenem metastasiertem NSCLC, Melanom, RCC oder Kopf-Hals-SCC.
2. Nichtansprechen auf die Checkpoint-Blockade-Therapie oder zuvor angesprochene Patienten, die unter der PD-1/PD-L1-Checkpoint-Blockade-Therapie Fortschritte machen.
3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus-Score von 0 - 1 (Anhang 1)
4. Vorhandensein einer möglichen Behandlungsläsion (subkutane oder nodale Läsionen sind vorzuziehen, aber viszerale Läsionen werden in Betracht gezogen), die für eine Strahlentherapie und serielle intraläsionale Injektionen zugänglich und sicher sind.
5. Vorhandensein von mindestens einer Zielläsion (von der Behandlungsläsion getrennt und außerhalb des Bestrahlungsfelds der Behandlungsläsion), die für das Ansprechen durch irRECIST auswertbar ist
6. Lebenserwartung ≥ 6 Monate

7. Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie in Tabelle 2 definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

   (Hinweis: siehe Protokoll für Tabelle 2)

8. Keine andere aktive Malignität.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.7.2) müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.7.2 – Empfängnisverhütung beschrieben.

    Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

11. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.7.1) müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.7.1 beschrieben. Empfängnisverhütung, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

    Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

12. Unterschriebene Einverständniserklärung.
13. Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.
14. Systolisch ≥80.
15. Keine aktive Autoimmunerkrankung und keine Behandlung einer Autoimmunerkrankung.
16. Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind geeignet.

Ausschlusskriterien:

1. Unkontrollierte Begleiterkrankung.
2. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
3. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung von inhalativen oder topischen Steroiden oder systemischen Kortikosteroiden < 10 mg/Tag ist erlaubt.
4. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
5. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
6. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) (ausgenommen PD-1/PD-L1-Inhibitor) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von fälligen Nebenwirkungen gegenüber Wirkstoffen, die vor mehr als 4 Wochen verabreicht wurden.

7. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

   Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

   Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

8. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
9. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
11. Vorgeschichte einer schweren Autoimmunerkrankung.
12. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was kürzer ist, vor der Aufnahme (mit Ausnahme der Checkpoint-Blockade-Therapie).
13. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb der letzten 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Die Anwendung von inhalativen oder topischen Steroiden oder systemischen Kortikosteroiden < 10 mg/Tag ist erlaubt.
14. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
15. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
17. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
19. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
20. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
21. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
22. Patienten, die eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren nicht vertragen.
23. Ungelöste nicht-hämatologische, behandlungsbedingte Nebenwirkungen Grad 3 oder Grad 4, die auf eine frühere PD-1/PD-L1-Checkpoint-Blockade zurückzuführen sind. Mindestens 2 Wochen von der vorherigen PD-1/PD-L1-Checkpoint-Blockade bis zum Beginn der Studienbehandlung.