UCDCC#272: IL-2, strålebehandling og Pembrolizumab hos patienter, der er modstandsdygtige over for checkpointblokade

Inklusionskriterier:

1. Voksne ≥18 år med histologisk dokumenteret metastatisk NSCLC, melanom, RCC eller hoved- og hals-SCC.
2. Manglende respons på kontrolpunktsblokadeterapi eller tidligere responderende patienter, som udvikler sig på PD-1/PD-L1 kontrolpunktblokadeterapi.
3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatusscore på 0 - 1 (bilag 1)
4. Tilstedeværelse af en kandidatbehandlingslæsion (subkutane eller nodale læsioner er at foretrække, men viscerale læsioner vil blive overvejet) tilgængelig og sikker til strålebehandling og serielle intralæsionale injektioner.
5. Tilstedeværelse af mindst én mållæsion (adskilt fra behandlingslæsion og uden for behandlingslæsionens strålefelt), der kan evalueres for respons af irRECIST
6. Forventet levetid ≥ 6 måneder

7. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 2, alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 10 dage efter behandlingsstart.

   (Bemærk: se protokol for tabel 2)

8. Ingen anden aktiv malignitet.
9. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (afsnit 5.7.2) skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.7.2 - Prævention i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

    Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

11. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (afsnit 5.7.1) skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.7.1- Prævention, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

    Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

12. Underskrevet informeret samtykke.
13. Evne til at overholde protokollen.
14. Systolisk ≥80.
15. Ingen aktiv autoimmun sygdom og ikke i behandling for autoimmun sygdom.
16. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede.

Ekskluderingskriterier:

1. Ukontrolleret samtidig sygdom.
2. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
3. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Brug af inhalerede eller topiske steroider eller systemiske kortikosteroider < 10 mg/dag er tilladt.
4. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
5. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
6. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) (eksklusive PD-1/PD-L1-hæmmer) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger pga. til midler administreret mere end 4 uger tidligere.

7. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

   Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

   Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.

8. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
9. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
10. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
11. Anamnese med alvorlig autoimmun sygdom.
12. Behandling med systemiske immunstimulerende midler inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før indskrivning (med undtagelse af checkpoint-blokadebehandling).
13. Behandling med systemiske kortikosteroider eller anden systemisk immunsuppressiv medicin inden for de seneste 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest. Brug af inhalerede eller topiske steroider eller systemiske kortikosteroider < 10 mg/dag er tilladt.
14. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
15. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
16. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
19. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
20. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
21. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
22. Patienter, der ikke er i stand til at tolerere checkpoint-hæmmerbehandling.
23. Uløste grad 3 eller enhver grad 4 ikke-hæmatologisk, behandlingsrelaterede AE'er tilskrevet tidligere PD-1/PD-L1 checkpoint blokade. Mindst 2 uger fra tidligere blokade af PD-1/PD-L1 checkpoint til påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.