1 型糖尿病、免疫学、遗传学和内源性胰岛素生产 (TIGI)

背景与介绍：

1 型糖尿病 (T1D) 是一种由胰腺 β 细胞自身免疫性破坏引起的疾病。 它通常在儿童时期出现血糖升高，需要长期胰岛素治疗。 被诊断患有 T1D 的人在诊断时仍有一些胰腺 β 细胞，这些剩余的胰岛素生成细胞被认为在诊断后的最初几个月或几年内丢失。 破坏 β 细胞的潜在机制是 T 细胞驱动的自身免疫，其具有遗传、环境和免疫关联，表明免疫系统是胰腺 β 细胞丢失的关键。 广泛的研究集中于尝试使用各种药物和疫苗的免疫抑制或免疫调节来预防、阻止或逆转 T1D 中的免疫攻击。 这些努力基本上没有成功，并表明虽然我们知道自身免疫对 T1D 的发展至关重要，但我们对成功阻止这一过程的具体机制仍然知之甚少。 通过更好地了解免疫系统在 T1D 中的作用，这可能最终会导致更好的治疗或逆转 T1D。

与传统理解相反，并非所有患有 T1D 的人在诊断后都会很快失去胰岛素分泌。 可以检测低水平内源性胰岛素的现代检测表明，许多患有 T1D 的人在诊断后多年内胰岛素水平很低。 尽管患有 T1D 多年，但仍有一小部分患者会产生大量胰岛素。 相反，有些患者在诊断后似乎很快就失去了所有内源性胰岛素。

尿液 C 肽肌酐比值是一种新技术，可以评估从家中收集的尿液样本中的内源性胰岛素生成。 这允许评估英格兰西南部 1000 多名 T1D 患者的胰岛素产生，并确定在多年 T1D 后仍在产生大量胰岛素的患者，以及其他胰岛素产生非常快的患者。

保留的内源性胰岛素产生可能代表较慢的自身免疫过程，通过自身免疫系统内的调节（耐受性）抑制免疫反应，或者像其他一些自身免疫疾病中可能发生的自身免疫过程的“耗尽”。 同样，胰岛素生产的非常迅速的损失可能代表相反的、更具侵略性的一端。

我们的目标是通过比较具有一定糖尿病病程且仍在产生大量胰岛素的 T1D 患者的免疫学特征与不产生胰岛素的类似群体来研究这一点。

假设：

持续时间长的 T1D 和维持内源性胰岛素产生的人的胰岛破坏性 T 细胞（胰岛特异性自身反应性 CD4 辅助细胞和 CD8 杀伤性 T 细胞）和胰岛保护性 T 细胞（调节性 T 细胞）的平衡发生改变，并且可能具有不同的遗传风险自身免疫性疾病的因素。

学习目标：

提高我们对被诊断患有 1 型糖尿病的个体产生胰岛素的了解。

TIGI 是一项观察性病例对照研究。 所有潜在参与者将从常规临床护理或半岛研究银行管理的现有研究队列中确定，作为 NIHR 埃克塞特临床研究机构 (ECRF) 的一部分。 似乎符合进入标准的潜在参与者将获得有关该项目的书面信息，然后有机会与研究团队的成员更详细地讨论该项目。 研究团队将负责招聘过程。

参与者将在英国范围内的道德规范下招募。

所有参与者（或其法定监护人）都将被要求提供书面知情同意书，并被告知他们有权随时退出螺柱，以免影响或危及任何未来的临床护理。

参与者将被要求参加 NIHR 埃克塞特临床研究机构进行一次预约，并禁食一夜。 为减轻患者负担，无法访问研究机构的参与者将在当地进行预约（例如家庭或 GP 手术）。 他们将被要求提供尿液样本，以便在研究访问前一天的主餐后 2 小时收集（用于 UCPCR 分析）。

将在基线（禁食）和进餐后 0、30、60、90 和 120 分钟为参加研究机构的成人参与者收集血样。 对于 16 岁以下的儿童和所有在家中招募的参与者，仅在饭后 90 分钟收集样本。

基线数据将包括：身高 (m)、体重 (kg)、诊断年龄、当前和以前的胰岛素治疗以及糖尿病家族史。

将收集血液样本用于血清 C 肽和其他常规生物化学、DNA 提取（用于 HLA 分型和 T1D 风险 SNP 分型）、外周血单核细胞 (PBMC) 用于分析自身反应性和调节性 T 细胞以及血浆和血清样品储存以备将来分析。

所有样本都将根据 1998 年数据保护法进行适当标记。 从参与者那里收集的生物样本将根据有关为研究目的使用和储存人体组织的国家立法进行运输、储存、获取和处理。 参与者将有机会同意在研究结束时赠送样品以供未来研究使用。

安全：血液样本将由接受过静脉穿刺培训的工作人员采集。 任何潜在的不适或副作用将与常规临床护理中所经历的相同。 高血糖的风险（因进餐时没有使用通常的进餐时间胰岛素）：糖尿病专家研究小组将在就诊期间和之后对参与者进行密切监测。 如果需要，将提供适当的建议/支持。

潜在收益：在短期内，我们希望更好地了解 T1D 的病因。 从长远来看，这项工作可能会改进 T1D 的治疗、疫苗和移植治疗。

不利影响：如果出现任何可能、可能或肯定与研究程序相关的不可预见的不利事件，将在研究团队意识到该事件后的 24 小时内将其报告给赞助商和 CI。

保密性：与研究参与者相关的所有信息都将根据数据保护法、NHS Caldicott Guardian、健康与社会关怀研究治理框架和研究伦理委员会批准进行保密和管理。

参与者日期将以链接匿名格式保存，个人身份数据仅供接受过数据保护培训的人员访问，他们需要此信息来履行其研究职责。

记录保留和存档：研究完成后，研究治理框架和赞助商信托政策要求记录再保存 15 年。

统计数据和样本量：

主要分析将评估具有最多（高 C 肽）和最少（低 C 肽）持久性内源性胰岛素的患者的免疫表型相对于持续时间是否存在差异。

我们将在每个组中招募至少 110 名患者，以与之前在埃克塞特招募的患者保持一致。 我们预测每组中至少有 100 人会确认极端 C 肽。 这将提供 90% 的功率来检测 p1 SD 在自身反应性 T 细胞的平均抑制功能和 39% 的比例差异。

该项目的总样本量将至少为 250，以达到如上所述的极端 C 肽患者的所需数量。

两组都有一定范围的糖尿病持续时间。

监测这项研究将确保遵守良好的临床实践。 研究人员将通过向赞助商、监管机构和 REC 提供对源数据和其他文件的直接访问权限，允许进行监控、审计、REC 审查和监管检查。

NHS 赔偿将适用于参与者，英国公共责任保险由埃克塞特大学提供。

项目开发和用户参与：

研究团队将有权访问 NIHR 埃克塞特临床研究机构 (ECRF) 的用户代表组。 为了与 NHS 患者护理人员和公众参与 (PCPI) 战略保持一致，ECRF 邀请用户代表为其投资组合中的各种项目的开发做出贡献。 这些人已同意保持联系，并已建立定期会议，研究人员会在会议上讨论 ECRF 内当前项目的发展。

这项工作由以患者为中心的糖尿病慈善机构 JDRF 资助。 研究完成后，将对数据进行分析，并准备最终研究报告并提交给资助者、赞助商和伦理委员会。 结果将被撰写并提交发表在同行评审的期刊上。 摘要将提交给国内和国际会议。 概述研究主要发现的信件/通讯形式的书面信息将​​发布在研究网页上。