Diabetes type 1, immunologie, genetica en endogene insulineproductie (TIGI)

Achtergrond & Inleiding:

Diabetes type 1 (T1D) is een ziekte die wordt veroorzaakt door de auto-immuunvernietiging van bètacellen van de pancreas. Het presenteert zich gewoonlijk in de kindertijd met verhoogde bloedsuikers en langdurige insulinebehandeling is vereist. Mensen bij wie T1D is vastgesteld, hebben bij de diagnose enkele pancreas-bètacellen over en men dacht dat deze resterende insulineproducerende cellen binnen de eerste paar maanden of jaren na de diagnose verloren waren gegaan. Het onderliggende mechanisme voor de vernietiging van bètacellen is door T-cellen aangedreven auto-immuniteit met genetische, omgevings- en immuunassociaties die erop wijzen dat het immuunsysteem de sleutel is tot het verlies van bètacellen in de alvleesklier. Uitgebreid onderzoek heeft zich gericht op het voorkomen, stoppen of omkeren van immuunaanvallen bij T1D met behulp van immunosuppressie of immunomodulatie met een verscheidenheid aan medicijnen en vaccins. Deze inspanningen zijn grotendeels mislukt en tonen aan dat, hoewel we weten dat auto-immuniteit van cruciaal belang is voor de ontwikkeling van T1D, we nog steeds niet genoeg weten over specifieke mechanismen om dit proces met succes te stoppen. Door de rol van het immuunsysteem bij T1D beter te begrijpen, kan dit uiteindelijk leiden tot betere behandelingen of omkering van T1D.

In tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, verliezen niet alle mensen met T1D de insulineproductie snel na de diagnose. Moderne assays die lage niveaus van endogene insuline kunnen detecteren, hebben aangetoond dat veel mensen met T1D gedurende vele jaren na de diagnose lage niveaus van insuline aanmaken. Er is ook een kleinere groep patiënten die aanzienlijke hoeveelheden insuline aanmaakt ondanks dat ze al jaren T1D hebben. Omgekeerd zijn er sommige patiënten die na de diagnose heel snel alle endogene insuline lijken te verliezen.

Urine C-peptide Creatinine-ratio is een nieuwe techniek waarmee de endogene insulineproductie kan worden beoordeeld in een urinemonster dat vanuit huis wordt opgestuurd. Dit heeft de beoordeling van de insulineproductie mogelijk gemaakt bij meer dan 1000 patiënten met T1D in het zuidwesten van Engeland, met identificatie van patiënten die na jaren van T1D nog steeds aanzienlijke hoeveelheden insuline aanmaken, en andere patiënten die de insulineproductie zeer snel hebben verloren.

Ingehouden endogene insulineproductie kan een langzamer auto-immuunproces vertegenwoordigen, met een demping van de immuunrespons door regulering binnen het auto-immuunsysteem (tolerantie), of een "burn-out" van het auto-immuunproces, zoals kan gebeuren bij sommige andere auto-immuunziekten. Evenzo kan een zeer snel verlies van insulineproductie het tegenovergestelde, agressievere einde van het spectrum vertegenwoordigen.

We willen dit bestuderen door de immunologische kenmerken van patiënten met T1D, met verschillende diabetesduur, die nog steeds veel insuline aanmaken, te vergelijken met vergelijkbare groepen die geen insuline aanmaken.

Hypothesen:

Mensen met langdurige T1D en aanhoudende endogene insulineproductie hebben een gewijzigde balans van eilandje destructieve T-cellen (eilandje-specifieke autoreactieve CD4-helper en CD8 killer T-cellen) en eilandje beschermende T-cellen (regulerende T-cellen) en kunnen verschillende genetische risico's hebben factoren voor auto-immuunziekten.

Studiedoel:

Om ons begrip van de insulineproductie bij personen met diabetes type 1 te verbeteren.

TIGI is een observationele case-control studie. Alle potentiële deelnemers zullen worden geïdentificeerd uit routinematige klinische zorg of uit bestaande onderzoekscohorten die worden beheerd door de Peninsula Research Bank als onderdeel van de NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). Potentiële deelnemers die aan de toelatingscriteria lijken te voldoen, krijgen schriftelijke informatie over het project, gevolgd door de gelegenheid om het project in meer detail te bespreken met een lid van het onderzoeksteam. Het onderzoeksteam zal verantwoordelijk zijn voor het wervingsproces.

Deelnemers zullen worden aangeworven volgens Britse ethiek.

Alle deelnemers (of hun wettelijke voogden) moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven en zullen op de hoogte worden gebracht van hun recht om zich op elk moment terug te trekken uit de dekreu met nadelige gevolgen of gevaar voor toekomstige klinische zorg.

Deelnemers zullen worden gevraagd om de NIHR Exeter Clinical Research Facility bij te wonen voor een enkele afspraak, na een nacht te hebben gevast. Om de belasting voor de patiënt te verminderen, krijgen deelnemers die de onderzoeksfaciliteit niet kunnen bezoeken, een afspraak ter plaatse aangeboden (bijvoorbeeld thuis of huisartsenpraktijk). Ze zullen zijn gevraagd om een ​​urinemonster te verstrekken dat 2 uur na hun hoofdmaaltijd op de dag vóór het studiebezoek moet worden verzameld (voor analyse van UCPCR).

Bloedmonsters worden verzameld bij aanvang (nuchter) en 0, 30, 60, 90 en 120 minuten na de maaltijd voor volwassen deelnemers die de onderzoeksfaciliteit bezoeken. Voor kinderen jonger dan 16 jaar en alle deelnemers die thuis zijn geworven, worden de monsters pas 90 minuten na de maaltijd verzameld.

Basisgegevens omvatten: lengte (m), gewicht (kg), leeftijd van diagnose, huidige en eerdere insulinebehandeling en familiegeschiedenis van diabetes.

Er zullen bloedmonsters worden verzameld voor serum-C-peptide en andere routinematige biochemie, DNA-extractie (voor HLA-typering en T1D-risico-SNP-typering), perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) voor analyse van autoreactieve en regulatoire T-cellen, en plasma en serum monsters voor opslag voor toekomstige analyse.

Alle monsters zullen op passende wijze worden geëtiketteerd in overeenstemming met de wet op de gegevensbescherming van 1998. Biologische monsters die bij deelnemers zijn verzameld, worden vervoerd, opgeslagen, toegankelijk gemaakt en verwerkt in overeenstemming met de nationale wetgeving met betrekking tot het gebruik en de opslag van menselijk weefsel voor onderzoeksdoeleinden. Deelnemers krijgen de mogelijkheid om aan het einde van het onderzoek monsters cadeau te doen voor toekomstig onderzoek.

Veiligheid: Bloedmonsters worden afgenomen door personeel dat is opgeleid in aderpunctie. Alle mogelijke ongemakken of bijwerkingen zullen gelijk zijn aan die bij routinematige klinische zorg. Risico op hyperglykemie (van een maaltijd zonder hun gebruikelijke maaltijdinsuline): deelnemers worden tijdens en na hun bezoek nauwlettend gevolgd door het onderzoeksteam van diabetesspecialisten. Waar nodig wordt passend advies/ondersteuning gegeven.

Potentieel voordeel: Op korte termijn hopen we een beter begrip te krijgen van de oorzaken van T1D. Op langere termijn kan dit werk leiden tot verbeterde therapeutische, vaccin- en transplantatiebehandelingen voor T1D.

Bijwerkingen: Mochten zich onvoorziene bijwerkingen voordoen die mogelijk, waarschijnlijk of zeker verband houden met een onderzoeksprocedure, dan zullen deze binnen 24 uur nadat het onderzoeksteam op de hoogte is van de gebeurtenis aan de sponsor en de CI worden gemeld.

Vertrouwelijkheid: Alle informatie met betrekking tot studiedeelnemers wordt vertrouwelijk behandeld en beheerd in overeenstemming met de Wet op de gegevensbescherming, NHS Caldicott Guardian, het Research Governance Framework for Health & Social Care en de goedkeuring van de Research Ethics Committee.

De deelnemersdatum wordt gehouden in een link-geanonimiseerd formaat, met persoonlijk identificeerbare gegevens die alleen toegankelijk zijn voor personeel met een opleiding in gegevensbescherming die deze informatie nodig hebben om hun onderzoeksrol uit te voeren.

Bewaren en archiveren van documenten: Wanneer het onderzoek is voltooid, is het een vereiste van het Research Governance Framework en het Sponsor Trust Policy dat de records nog eens 15 jaar worden bewaard.

Statistieken en steekproefomvang:

De belangrijkste analyse zal zijn om te beoordelen of er een verschil is in het immuunfenotype van patiënten met de meeste (High C-peptide) en de minste (Low C-peptide) persistente endogene insuline in verhouding tot de duur.

We zullen ten minste 110 patiënten in elke groep rekruteren in overeenstemming met eerdere rekrutering in Exeter. We voorspellen dat minimaal 100 extreme C-peptiden in elke groep zullen hebben bevestigd. Dit geeft 90% vermogen om te detecteren bij p1 SD in de gemiddelde onderdrukkende functie van autoreactieve T-cellen en een verschil in proportie van 39%.

De totale steekproefomvang voor dit project zal minimaal 250 zijn, om het vereiste aantal patiënten met extreem C-peptide te bereiken, zoals hierboven beschreven.

Beide groepen zullen een reeks diabetesduur hebben.

Monitoring van deze studie zal ervoor zorgen dat de Good Clinical Practice wordt nageleefd. De Onderzoekers zullen monitoring, audits, REC-beoordelingen en regelgevende inspecties mogelijk maken door de Sponsor(s), Regelgevers en REC rechtstreeks toegang te geven tot brongegevens en andere documenten.

NHS-vrijwaring is van toepassing op deelnemers en de Britse wettelijke aansprakelijkheidsverzekering wordt verstrekt door de Universiteit van Exeter.

Projectontwikkeling en gebruikersbetrokkenheid:

Het onderzoeksteam heeft toegang tot de representatieve gebruikersgroep van de NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). In overeenstemming met de NHS Patient Carer and Public Involvement (PCPI)-strategie nodigt de ECRF gebruikersvertegenwoordigers uit om bij te dragen aan de ontwikkeling van verschillende projecten binnen haar portfolio. Deze personen hebben afgesproken om contact te onderhouden en er zijn regelmatig bijeenkomsten georganiseerd waar onderzoekers de ontwikkeling van lopende projecten binnen het ECRF bespreken.

Dit werk wordt gefinancierd door een patiëntgerichte liefdadigheidsinstelling voor diabetes, JDRF. Na voltooiing van het onderzoek worden de gegevens geanalyseerd en wordt een definitief onderzoeksrapport opgesteld en voorgelegd aan de financier, sponsor en ethische commissie. De resultaten worden opgeschreven en ingediend voor publicatie in peer-reviewed tijdschrift(en). Abstracts zullen worden voorgelegd aan nationale en internationale conferenties. Schriftelijke informatie in de vorm van een brief/nieuwsbrief met de belangrijkste bevindingen van het onderzoek zal op de onderzoekswebpagina worden geplaatst.