Typ 1-diabetes, immunologi, genetik och endogen insulinproduktion (TIGI)

Bakgrund och introduktion:

Typ 1-diabetes (T1D) är en sjukdom som orsakas av autoimmun förstörelse av betaceller i bukspottkörteln. Det uppträder ofta i barndomen med förhöjt blodsocker och långvarig insulinbehandling krävs. Människor som diagnostiserats med T1D har några betaceller från bukspottkörteln kvar vid diagnos och dessa återstående insulinproducerande celler ansågs gå förlorade inom de första månaderna eller åren efter diagnosen. Den underliggande mekanismen för förstörelse av betaceller är T-cellsdriven autoimmunitet med genetiska, miljömässiga och immunassociationer som pekar mot att immunsystemet är nyckeln till förlust av betaceller i bukspottkörteln. Omfattande forskning har fokuserat på att försöka förhindra, stoppa eller vända immunattack i T1D med hjälp av immunsuppression eller immunmodulering med en mängd olika läkemedel och vacciner. Dessa ansträngningar har i stort sett varit misslyckade och visar att även om vi vet att autoimmunitet är avgörande för utvecklingen av T1D så vet vi fortfarande inte tillräckligt om specifika mekanismer för att framgångsrikt stoppa denna process. Genom att bättre förstå immunsystemets roll i T1D kan detta i slutändan leda till bättre behandlingar eller vändning av T1D.

I motsats till vad man tror, ​​förlorar inte alla personer med T1D insulinproduktionen kort efter diagnosen. Moderna analyser som kan detektera låga nivåer av endogent insulin har visat att många personer med T1D gör låga nivåer av insulin i många år efter diagnosen. Det finns också en mindre grupp patienter som gör betydande mängder insulin trots att de har haft T1D i många år. Omvänt finns det vissa patienter som verkar förlora allt endogent insulin mycket snabbt efter diagnos.

Urin C-peptid Creatinine ratio är en ny teknik som möjliggör bedömning av endogen insulinproduktion i ett urinprov som postas hemifrån. Detta har gjort det möjligt att utvärdera insulinproduktionen hos över 1000 patienter med T1D i sydvästra England med identifiering av patienter som fortfarande tillverkar betydande mängder insulin efter år av T1D, och andra patienter som har förlorat insulinproduktionen mycket snabbt.

Bibehållen endogen insulinproduktion kan representera en långsammare autoimmun process, med en dämpning av immunsvaret genom reglering inom det autoimmuna systemet (tolerans), eller en "utbränning" av processen för autoimmunitet, vilket kan hända i vissa andra autoimmuna sjukdomar. På liknande sätt kan mycket snabb förlust av insulinproduktion representera den motsatta, mer aggressiva änden av spektrumet.

Vi strävar efter att studera detta genom att jämföra immunologiska egenskaper hos patienter med T1D, med olika diabetesvaraktighet, och fortfarande göra signifikant insulin med liknande grupper som inte gör något.

Hypoteser:

Personer med långvarig T1D och bibehållen endogen insulinproduktion har en förändrad balans mellan ödestruktiva T-celler (öspecifika autoreaktiva CD4-hjälpar- och CD8-mördar-T-celler) och öskyddande T-celler (reglerande T-celler) och kan ha olika genetiska risker faktorer för autoimmun sjukdom.

Studiemål:

För att förbättra vår förståelse av insulinproduktion hos individer som diagnostiserats med typ 1-diabetes.

TIGI är en observationsfallskontrollstudie. Alla potentiella deltagare kommer att identifieras från antingen rutinmässig klinisk vård eller från befintliga forskningskohorter som förvaltas av Peninsula Research Bank som en del av NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). Potentiella deltagare som ser ut att uppfylla inträdeskriterierna kommer att få skriftlig information om projektet, följt av möjlighet att diskutera projektet mer i detalj med en medlem av forskargruppen. Forskargruppen kommer att ansvara för rekryteringsprocessen.

Deltagare kommer att rekryteras under brittisk etik.

Alla deltagare (eller deras vårdnadshavare) kommer att behöva lämna skriftligt informerat samtycke och kommer att informeras om sin rätt att när som helst dra sig ur stuteriet med fördomar eller fara för framtida klinisk vård.

Deltagarna kommer att bli ombedda att delta i NIHR Exeter Clinical Research Facility för ett enda möte, efter att ha fastat över natten. För att minska patientbördan kommer deltagare som inte kan besöka forskningsanläggningen att erbjudas en tid lokalt (t.ex. hemma- eller läkarmottagning). De kommer att ha blivit ombedda att tillhandahålla ett urinprov som ska tas 2 timmar efter deras huvudmåltid dagen före studiebesöket (för analys av UCPCR).

Blodprover kommer att samlas in vid baslinjen (fasta) och 0, 30, 60, 90 & 120 minuter efter måltid för vuxna deltagare som deltar i forskningsanläggningen. För barn under 16 år och alla deltagare som rekryteras hemma, kommer prover att samlas in endast 90 minuter efter måltid.

Baslinjedata kommer att inkludera: Längd (m), vikt (kg), diagnosens ålder, nuvarande och tidigare insulinbehandling och familjehistoria av diabetes.

Blodprover kommer att samlas in för serum C-peptid och annan rutinbiokemi, DNA-extraktion (för HLA-typning och T1D risk SNP-typning), perifera mononukleära blodceller (PBMC) för analys av autoreaktiva och regulatoriska T-celler, samt plasma och serum prover för lagring för framtida analys.

Alla prover kommer att vara lämpligt märkta i enlighet med 1998 års dataskyddslag. Biologiska prover som samlas in från deltagarna kommer att transporteras, lagras, nås och bearbetas i enlighet med nationell lagstiftning som rör användning och lagring av mänsklig vävnad för forskningsändamål. Deltagarna kommer att ha möjlighet att samtycka till gåvoprover i slutet av studien för framtida forskning.

Säkerhet: Blodprover kommer att tas av personal utbildad i venpunktion. Eventuella potentiella obehag eller biverkningar kommer att motsvara det som upplevs vid rutinmässig klinisk vård. Risk för hyperglykemi (från att ha en måltid utan sitt vanliga måltidsinsulin): Deltagarna kommer att övervakas noga under och efter besöket av diabetesspecialistens forskargrupp. Lämplig rådgivning/stöd ges vid behov.

Potentiell fördel: På kort sikt hoppas vi få en förbättrad förståelse för orsakerna till T1D. På längre sikt kan detta arbete leda till förbättrade terapeutiska, vaccin- och transplantationsbehandlingar för T1D.

Biverkningar: Skulle några oförutsedda biverkningar uppstå som möjligen, troligtvis eller definitivt har att göra med en studieprocedur, kommer de att rapporteras till sponsorn och CI inom 24 timmar efter att forskarteamet fick kännedom om händelsen.

Sekretess: All information relaterad till studiedeltagare kommer att hållas konfidentiell och hanteras i enlighet med Data Protection Act, NHS Caldicott Guardian, The Research Governance Framework for Health & Social Care and Research Ethics Committee Approval.

Deltagardatum kommer att hållas i länkanonymiserat format, med personlig identifierbar data endast tillgänglig för personal med utbildning i dataskydd som behöver denna information för att utföra sin studieroll.

Dokumentlagring och arkivering: När forskningsstudien är klar är det ett krav i Research Governance Framework och Sponsor Trust Policy att journalerna bevaras i ytterligare 15 år.

Statistik och provstorlek:

Huvudanalysen kommer att vara att bedöma om det finns en skillnad i immunfenotypen hos patienter med mest (Hög C-peptid) och minst (Låg C-peptid) persistent endogent insulin i förhållande till varaktigheten.

Vi kommer att rekrytera minst 110 patienter i varje grupp i enlighet med tidigare rekrytering i Exeter. Vi förutspår att minst 100 kommer att ha bekräftad extrem C-peptid i varje grupp. Detta kommer att ge 90 % kraft att detektera vid pl SD i den genomsnittliga suppressiva funktionen hos autoreaktiva T-celler och en skillnad i andel på 39 %.

Den totala provstorleken för detta projekt kommer att vara minst 250, för att uppnå det erforderliga antalet patienter med extrem C-peptid enligt ovan.

Båda grupperna kommer att ha olika diabetesvaraktighet.

Övervakning av denna studie kommer att säkerställa överensstämmelse med god klinisk praxis. Utredarna kommer att tillåta övervakning, revisioner, REC-granskning och regulatoriska inspektioner genom att ge sponsorerna, tillsynsmyndigheterna och REC direkt tillgång till källdata och andra dokument.

NHS-ersättning kommer att gälla för deltagare och Storbritanniens offentliga ansvarsförsäkring tillhandahålls av University of Exeter.

Projektutveckling och användarmedverkan:

Studiegruppen kommer att ha tillgång till användarrepresentantgruppen för NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). I enlighet med NHS Patient Carer and Public Involvement (PCPI) strategi uppmanar ECRF användarrepresentanter att bidra till utvecklingen av olika projekt inom sin portfölj. Dessa personer har gått med på att upprätthålla kontakt och regelbundna möten har upprättats där forskare diskuterar utvecklingen av pågående projekt inom ECRF.

Detta arbete finansieras av en patientfokuserad diabetesorganisation, JDRF. Efter avslutad studie kommer data att analyseras och en slutlig studierapport kommer att utarbetas och lämnas till finansiären, sponsorn och etikkommittén. Resultat kommer att skrivas upp och skickas in för publicering i peer reviewed tidskrift(er). Sammandrag kommer att skickas till nationella och internationella konferenser. Skriftlig information i form av ett brev/nyhetsbrev som beskriver de viktigaste resultaten av studien kommer att publiceras på studiens webbsida.