Diabetes 1. typu, imunologie, genetika a endogenní produkce inzulínu (TIGI)

Pozadí a úvod:

Diabetes typu 1 (T1D) je onemocnění způsobené autoimunitní destrukcí beta buněk pankreatu. V dětství se běžně projevuje zvýšenou hladinou cukru v krvi a je nutná dlouhodobá léčba inzulínem. Lidé s diagnózou T1D mají některé pankreatické beta buňky při diagnóze a tyto zbývající buňky produkující inzulín se považovaly za ztracené během prvních několika měsíců nebo let po diagnóze. Základním mechanismem destrukce beta buněk je autoimunita řízená T-buňkami s genetickými, environmentálními a imunitními asociacemi, které ukazují, že imunitní systém je klíčem ke ztrátě beta buněk pankreatu. Rozsáhlý výzkum se zaměřil na pokusy o prevenci, zastavení nebo zvrácení imunitního záchvatu u T1D pomocí imunosuprese nebo imunomodulace s řadou léků a vakcín. Tyto snahy byly z velké části neúspěšné a ukazují, že ačkoliv víme, že autoimunita je kritická pro rozvoj T1D, stále nevíme dost o konkrétních mechanismech, které by tento proces úspěšně zastavily. Lepším pochopením role imunitního systému v T1D to může nakonec vést k lepší léčbě nebo zvrácení T1D.

Na rozdíl od konvenčního chápání, ne všichni lidé s T1D ztrácejí produkci inzulínu brzy po diagnóze. Moderní testy, které dokážou detekovat nízké hladiny endogenního inzulínu, ukázaly, že mnoho lidí s T1D tvoří nízké hladiny inzulínu po mnoho let po diagnóze. Existuje také menší skupina pacientů, kteří tvoří významné množství inzulínu, přestože mají T1D po mnoho let. Naopak existují pacienti, kteří po diagnóze velmi rychle ztrácejí veškerý endogenní inzulín.

C-peptid v moči Poměr kreatininu je nová technika, která umožňuje hodnocení endogenní produkce inzulínu ve vzorku moči, který je zaslán z domova. To umožnilo vyhodnotit produkci inzulínu u více než 1000 pacientů s T1D v jihozápadní Anglii s identifikací pacientů, kteří po letech T1D stále tvoří značné množství inzulínu, a dalších pacientů, kteří velmi rychle ztratili produkci inzulínu.

Zadržená endogenní produkce inzulínu může představovat pomalejší autoimunitní proces s utlumením imunitní odpovědi regulací v autoimunitním systému (tolerance) nebo „vyhořením“ procesu autoimunity, jak se může stát u některých jiných autoimunitních onemocnění. Podobně velmi rychlá ztráta produkce inzulínu může představovat opačný, agresivnější konec spektra.

Naším cílem je studovat to porovnáním imunologických charakteristik pacientů s T1D, s rozsahem trvání diabetu, a stále produkující významnou inzulin s podobnými skupinami, které nevytvářejí žádný.

hypotézy:

Lidé s dlouhou dobou trvání T1D a udržovanou endogenní produkcí inzulínu mají změněnou rovnováhu ostrůvkových destruktivních T-buněk (autoreaktivní CD4 pomocné a CD8 zabíjející T-buňky specifické pro ostrůvky) a ostrůvkových ochranných T-buněk (regulační T-buňky) a mohou mít různé genetické riziko. faktory pro autoimunitní onemocnění.

Cíl studie:

Zlepšit naše chápání produkce inzulínu u jedinců s diagnostikovaným diabetem 1.

TIGI je observační případová kontrolní studie. Všichni potenciální účastníci budou identifikováni buď z běžné klinické péče, nebo ze stávajících výzkumných kohort řízených Peninsula Research Bank jako součást NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). Potenciálním účastníkům, kteří zřejmě splňují vstupní kritéria, budou poskytnuty písemné informace o projektu a poté bude mít možnost projekt podrobněji prodiskutovat s členem výzkumného týmu. Výzkumný tým bude odpovědný za náborový proces.

Účastníci budou náborováni v souladu s etikou ve Spojeném království.

Všichni účastníci (nebo jejich zákonní zástupci) budou povinni poskytnout písemný informovaný souhlas a budou informováni o svém právu kdykoli odstoupit ze studie s újmou nebo ohrožením jakékoli budoucí klinické péče.

Účastníci budou požádáni, aby se zúčastnili NIHR Exeter Clinical Research Facility na jednu schůzku, přičemž se přes noc postili. Aby se snížila zátěž pacientů, účastníkům, kteří nemohou navštívit výzkumné zařízení, bude nabídnuta schůzka místně (např. doma nebo v ordinaci praktického lékaře). Budou požádáni, aby poskytli vzorek moči, který bude odebrán 2 hodiny po hlavním jídle v den před návštěvou studie (pro analýzu UCPCR).

Vzorky krve budou odebrány na začátku (nalačno) a 0, 30, 60, 90 a 120 minut po jídle pro dospělé účastníky navštěvující výzkumné zařízení. U dětí mladších 16 let a všech účastníků rekrutovaných doma budou vzorky odebrány pouze 90 minut po jídle.

Základní údaje budou zahrnovat: Výška (m), hmotnost (kg), věk diagnózy, současná a předchozí léčba inzulínem a rodinná anamnéza diabetu.

Vzorky krve budou odebrány pro sérový C-peptid a další rutinní biochemii, extrakci DNA (pro typizaci HLA a typizaci rizikového SNP T1D), mononukleární buňky periferní krve (PBMC) pro analýzu autoreaktivních a regulačních T-buněk a plazmu a sérum vzorky pro uložení pro budoucí analýzu.

Všechny vzorky budou náležitě označeny v souladu se zákonem o ochraně osobních údajů z roku 1998. Biologické vzorky odebrané účastníkům budou přepravovány, skladovány, zpřístupňovány a zpracovávány v souladu s vnitrostátními právními předpisy týkajícími se použití a skladování lidské tkáně pro výzkumné účely. Účastníci budou mít možnost vyjádřit souhlas s darováním vzorků na konci studie pro budoucí výzkum.

Bezpečnost: Vzorky krve budou odebírat pracovníci vyškolení v venepunkci. Jakékoli potenciální nepohodlí nebo vedlejší účinky budou stejné jako v běžné klinické péči. Riziko hyperglykémie (z jídla bez obvyklého inzulinu během jídla): Účastníci budou během a po návštěvě pečlivě sledováni výzkumným týmem specialistů na diabetes. V případě potřeby bude poskytnuta vhodná rada/podpora.

Potenciální přínos: Doufáme, že v krátkodobém horizontu získáme lepší porozumění příčinám T1D. Z dlouhodobějšího hlediska může tato práce vést ke zlepšení terapeutické, vakcinační a transplantační léčby T1D.

Nežádoucí účinky: Pokud by se objevily jakékoli nepředvídatelné nežádoucí účinky, které by mohly, pravděpodobně nebo určitě souviset s postupem studie, budou hlášeny sponzorovi a CI do 24 hodin poté, co se výzkumný tým o události dozvěděl.

Důvěrnost: Veškeré informace týkající se účastníků studie budou důvěrné a budou spravovány v souladu se zákonem o ochraně dat, NHS Caldicott Guardian, Rámcem pro řízení výzkumu pro zdravotní a sociální péči a schválením Etického výboru pro výzkum.

Datum účastníka se bude konat ve formátu anonymizovaném odkazem, přičemž osobní údaje budou přístupné pouze pracovníkům se školením v oblasti ochrany údajů, kteří tyto informace potřebují k výkonu své studijní role.

Uchovávání a archivace záznamů: Po dokončení výzkumné studie je požadavkem Rámce řízení výzkumu a Zásady důvěry sponzorů, aby byly záznamy uchovávány po dobu dalších 15 let.

Statistiky a velikost vzorku:

Hlavní analýzou bude posouzení, zda existuje rozdíl v imunitním fenotypu pacientů s nejvíce (vysoký C-peptid) a nejméně (nízký C-peptid) perzistentním endogenním inzulínem v poměru k délce trvání.

Přijmeme alespoň 110 pacientů v každé skupině v souladu s předchozím náborem v Exeteru. Předpokládáme, že minimálně 100 bude mít potvrzený extrémní C-peptid v každé skupině. To poskytne 90% schopnost detekovat při p1 SD v průměrné supresivní funkci autoreaktivních T buněk a rozdíl v poměru 39%.

Celková velikost vzorku pro tento projekt bude alespoň 250, aby se dosáhlo požadovaného počtu pacientů s extrémním C-peptidem, jak je podrobně popsáno výše.

Obě skupiny budou mít rozsah trvání diabetu.

Monitorování této studie zajistí soulad se správnou klinickou praxí. Vyšetřovatelé umožní monitorování, audity, přezkoumání REC a regulační inspekce tím, že poskytnou Sponzorovi(ům), Regulátorům a REC přímý přístup ke zdrojovým datům a dalším dokumentům.

Na účastníky se bude vztahovat odškodnění NHS a Spojené království veřejné pojištění odpovědnosti poskytuje University of Exeter.

Vývoj projektu a zapojení uživatelů:

Studijní tým bude mít přístup ke skupině zástupců uživatelů NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). V souladu se strategií NHS Patient Career and Public Involvement (PCPI) ECRF zve zástupce uživatelů, aby přispěli k rozvoji různých projektů v rámci svého portfolia. Tito jednotlivci souhlasili s udržováním kontaktu a byla ustanovena pravidelná setkání, na kterých výzkumníci diskutují o vývoji současných projektů v rámci ECRF.

Tato práce je financována charitativní organizací pro diabetes zaměřenou na pacienty, JDRF. Po dokončení studie budou data analyzována a bude připravena závěrečná zpráva o studii a předložena donorovi, sponzorovi a etické komisi. Výsledky budou sepsány a předloženy k publikaci v recenzovaných časopisech. Abstrakty budou zaslány na národní a mezinárodní konference. Písemné informace ve formě dopisu/newsletteru s hlavními zjištěními studie budou zveřejněny na webové stránce studie.