Диабет 1 типа, иммунология, генетика и производство эндогенного инсулина (TIGI)

Предыстория и введение:

Диабет 1 типа (СД1) — это заболевание, вызванное аутоиммунным разрушением бета-клеток поджелудочной железы. Он обычно проявляется в детстве повышенным уровнем сахара в крови, и требуется длительное лечение инсулином. У людей с диагнозом СД1 на момент постановки диагноза остается некоторое количество бета-клеток поджелудочной железы, и считается, что эти оставшиеся клетки, продуцирующие инсулин, исчезают в течение первых нескольких месяцев или лет после постановки диагноза. Основным механизмом разрушения бета-клеток является аутоиммунитет, управляемый Т-клетками, с генетическими, экологическими и иммунными ассоциациями, которые указывают на то, что иммунная система является ключом к потере бета-клеток поджелудочной железы. Обширные исследования были сосредоточены на попытках предотвратить, остановить или обратить вспять иммунную атаку при СД1 с помощью иммуносупрессии или иммуномодуляции с помощью различных лекарств и вакцин. Эти усилия были в основном безуспешными и демонстрируют, что, хотя мы знаем, что аутоиммунитет имеет решающее значение для развития СД1, мы все еще недостаточно знаем о конкретных механизмах, чтобы успешно остановить этот процесс. Лучшее понимание роли иммунной системы при СД1 может в конечном итоге привести к улучшению лечения или обращению вспять СД1.

Вопреки общепринятому мнению, не все люди с СД1 теряют выработку инсулина вскоре после постановки диагноза. Современные анализы, которые могут обнаруживать низкий уровень эндогенного инсулина, показали, что многие люди с СД1 вырабатывают низкий уровень инсулина в течение многих лет после постановки диагноза. Есть также меньшая группа пациентов, которые вырабатывают значительное количество инсулина, несмотря на наличие СД1 в течение многих лет. И наоборот, есть некоторые пациенты, которые очень быстро теряют весь эндогенный инсулин после постановки диагноза.

Соотношение креатинина C-пептида мочи — это новый метод, который позволяет оценить выработку эндогенного инсулина в образце мочи, отправленном из дома. Это позволило оценить выработку инсулина у более чем 1000 пациентов с СД1 на юго-западе Англии с выявлением пациентов, все еще вырабатывающих значительное количество инсулина после многих лет СД1, и других пациентов, которые очень быстро потеряли выработку инсулина.

Сохраненная продукция эндогенного инсулина может представлять собой более медленный аутоиммунный процесс с ослаблением иммунного ответа за счет регуляции внутри аутоиммунной системы (толерантность) или «выгоранием» процесса аутоиммунитета, что может происходить при некоторых других аутоиммунных заболеваниях. Точно так же очень быстрая потеря выработки инсулина может представлять собой противоположный, более агрессивный конец спектра.

Мы стремимся изучить это, сравнивая иммунологические характеристики пациентов с СД1, с разной продолжительностью диабета и все еще вырабатывающих значительное количество инсулина, с аналогичными группами, которые не вырабатывают ничего.

Гипотезы:

У людей с длительным СД1 и сохраняющейся эндогенной выработкой инсулина нарушен баланс островковых деструктивных Т-клеток (островковые аутореактивные хелперные CD4 и CD8-киллерные Т-клетки) и островковых защитных Т-клеток (регуляторные Т-клетки) и может иметь разный генетический риск. факторы аутоиммунного заболевания.

Цель исследования:

Чтобы улучшить наше понимание выработки инсулина у людей с диагнозом диабет 1 типа.

TIGI — это обсервационное исследование случай-контроль. Все потенциальные участники будут определены либо из рутинной клинической помощи, либо из существующих исследовательских когорт, управляемых Исследовательским банком Peninsula в рамках Центра клинических исследований NIHR Exeter (ECRF). Потенциальным участникам, отвечающим критериям участия, будет предоставлена ​​письменная информация о проекте, после чего будет предоставлена ​​возможность более подробно обсудить проект с членом исследовательской группы. Исследовательская группа будет отвечать за процесс найма.

Участники будут набраны в соответствии с общебританской этикой.

Все участники (или их законные опекуны) должны будут предоставить письменное информированное согласие и будут проинформированы об их праве выйти из племенного стада в любое время с ущербом или угрозой для любой будущей клинической помощи.

Участникам будет предложено посетить Центр клинических исследований NIHR в Эксетере на один прием, проголодавшись в течение ночи. Чтобы уменьшить нагрузку на пациентов, участникам, которые не могут посетить исследовательский центр, будет предложено записаться на прием на месте (например, на дому или в хирургии общей практики). Их попросят сдать образец мочи через 2 часа после основного приема пищи за день до исследовательского визита (для анализа UCPCR).

Образцы крови будут собираться на исходном уровне (натощак) и через 0, 30, 60, 90 и 120 минут после еды у взрослых участников, посещающих исследовательский центр. Для детей в возрасте до 16 лет и всех участников, набранных дома, образцы будут собираться только через 90 минут после еды.

Исходные данные будут включать: рост (м), вес (кг), возраст постановки диагноза, текущее и предыдущее лечение инсулином и семейный анамнез диабета.

Образцы крови будут собраны для определения C-пептида сыворотки и других рутинных биохимических анализов, выделения ДНК (для HLA-типирования и SNP-типирования риска СД1), мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) для анализа аутореактивных и регуляторных Т-клеток, а также плазмы и сыворотки. образцы для хранения для последующего анализа.

Все образцы будут соответствующим образом маркированы в соответствии с Законом о защите данных 1998 года. Биологические образцы, взятые у участников, будут транспортироваться, храниться, предоставляться и обрабатываться в соответствии с национальным законодательством, касающимся использования и хранения тканей человека в исследовательских целях. Участники будут иметь возможность дать согласие на получение образцов в подарок в конце исследования для будущих исследований.

Безопасность: Образцы крови будут собираться персоналом, обученным венепункции. Любой потенциальный дискомфорт или побочные эффекты будут эквивалентны таковым при обычном клиническом лечении. Риск гипергликемии (из-за приема пищи без обычного инсулина во время еды): участники будут находиться под пристальным наблюдением во время и после их посещения исследовательской группой специалистов по диабету. При необходимости будет предоставлен соответствующий совет/поддержка.

Потенциальная польза: в краткосрочной перспективе мы надеемся лучше понять причины СД1. В долгосрочной перспективе эта работа может привести к улучшению терапевтических, вакцинных и трансплантационных методов лечения СД1.

Побочные эффекты: В случае возникновения каких-либо непредвиденных нежелательных явлений, которые возможно, вероятно или определенно связаны с процедурой исследования, о них будет сообщено Спонсору и КИ в течение 24 часов после того, как исследовательская группа узнает об этом событии.

Конфиденциальность: вся информация, относящаяся к участникам исследования, будет храниться в тайне и управляться в соответствии с Законом о защите данных, NHS Caldicott Guardian, Структурой управления исследованиями в области здравоохранения и социального обеспечения и одобрением Комитета по этике исследований.

Дата участия будет проводиться в формате анонимной ссылки, а личные идентифицируемые данные будут доступны только персоналу, прошедшему обучение в области защиты данных, которому эта информация требуется для выполнения своей исследовательской роли.

Хранение записей и архивирование: Когда исследование завершено, в соответствии с требованиями Структуры управления исследованиями и Политики доверия спонсоров записи хранятся еще 15 лет.

Статистика и размер выборки:

Основной анализ будет заключаться в том, чтобы оценить, есть ли разница в иммунном фенотипе пациентов с наиболее (высоким уровнем С-пептида) и наименьшим (низким уровнем С-пептида) стойким эндогенным инсулином в зависимости от продолжительности.

Мы наберем не менее 110 пациентов в каждую группу в соответствии с предыдущим набором в Эксетере. Мы прогнозируем, что как минимум 100 человек будут иметь подтвержденный экстремальный С-пептид в каждой группе. Это даст 90%-ную мощность для обнаружения при p1 SD средней супрессивной функции аутореактивных Т-клеток и разницу в пропорции 39%.

Общий размер выборки для этого проекта будет составлять не менее 250 человек, чтобы получить необходимое количество пациентов с экстремальным С-пептидом, как указано выше.

Обе группы будут иметь разную продолжительность диабета.

Мониторинг этого исследования обеспечит соблюдение Надлежащей клинической практики. Следователи разрешат мониторинг, аудит, проверку КЭИ и инспекции со стороны регулирующих органов, предоставив Спонсору(ам), Регулирующим органам и КЭЭ прямой доступ к исходным данным и другим документам.

К участникам будет применяться возмещение NHS, а страхование гражданской ответственности Великобритании предоставляется Эксетерским университетом.

Разработка проекта и вовлечение пользователей:

Исследовательская группа будет иметь доступ к группе представителей пользователей Центра клинических исследований NIHR Exeter (ECRF). В соответствии со стратегией NHS Patient Career and Public Involvement (PCPI) ECRF приглашает представителей пользователей внести свой вклад в разработку различных проектов в рамках своего портфолио. Эти лица согласились поддерживать контакт, и были установлены регулярные встречи, на которых исследователи обсуждают развитие текущих проектов в рамках ECRF.

Эта работа финансируется благотворительной организацией JDRF, ориентированной на пациентов с диабетом. По завершении исследования данные будут проанализированы, и будет подготовлен окончательный отчет об исследовании, который будет представлен спонсору, спонсору и комитету по этике. Результаты будут оформлены и представлены для публикации в рецензируемых журналах. Тезисы будут представлены на национальные и международные конференции. Письменная информация в форме письма/информационного бюллетеня с изложением основных результатов исследования будет размещена на веб-странице исследования.