Type 1-diabetes, immunologi, genetik og endogen insulinproduktion (TIGI)

Baggrund og introduktion:

Type 1-diabetes (T1D) er en sygdom forårsaget af autoimmun ødelæggelse af beta-celler i bugspytkirtlen. Det viser sig almindeligvis i barndommen med forhøjet blodsukker, og langvarig insulinbehandling er påkrævet. Mennesker, der er diagnosticeret med T1D, har nogle betaceller fra bugspytkirtlen tilbage ved diagnosen, og disse resterende insulinproducerende celler menes at være tabt inden for de første par måneder eller år efter diagnosen. Den underliggende mekanisme til ødelæggelse af betaceller er T-celledrevet autoimmunitet med genetiske, miljømæssige og immunmæssige associationer, der peger mod, at immunsystemet er nøglen til tab af betaceller fra bugspytkirtlen. Omfattende forskning har fokuseret på at forsøge at forhindre, standse eller vende immunangreb i T1D ved hjælp af immunsuppression eller immunmodulering med en række lægemidler og vacciner. Disse bestræbelser har stort set været mislykkede og viser, at selvom vi ved, at autoimmunitet er afgørende for udviklingen af ​​T1D, ved vi stadig ikke nok om specifikke mekanismer til succesfuldt at stoppe denne proces. Ved bedre at forstå immunsystemets rolle i T1D, kan dette i sidste ende føre til bedre behandlinger eller reversering af T1D.

I modsætning til konventionel forståelse mister ikke alle mennesker med T1D insulinproduktion kort efter diagnosen. Moderne assays, der kan påvise lave niveauer af endogent insulin, har vist, at mange mennesker med T1D laver lave niveauer af insulin i mange år efter diagnosen. Der er også en mindre gruppe patienter, som laver betydelige mængder insulin på trods af at de har haft T1D i mange år. Omvendt er der nogle patienter, som synes at miste al endogen insulin meget hurtigt efter diagnosen.

Urin C-peptid Kreatinin ratio er en ny teknik, der gør det muligt at vurdere endogen insulinproduktion i en urinprøve, der postes hjemmefra. Dette har gjort det muligt at vurdere insulinproduktionen hos over 1000 patienter med T1D i det sydvestlige England med identifikation af patienter, der stadig laver betydelige mængder insulin efter år med T1D, og ​​andre patienter, der har mistet insulinproduktionen meget hurtigt.

Opretholdt endogen insulinproduktion kan repræsentere en langsommere autoimmun proces, med en dæmpning af immunresponset ved regulering i autoimmunsystemet (tolerance), eller en "udbrænding" af processen med autoimmunitet, som det kan ske ved nogle andre autoimmune sygdomme. På samme måde kan meget hurtigt tab af insulinproduktion repræsentere den modsatte, mere aggressive ende af spektret.

Vi sigter mod at studere dette ved at sammenligne immunologiske karakteristika for patienter med T1D, med en række diabetesvarigheder, og stadig lave signifikant insulin med lignende grupper, som ikke laver nogen.

Hypoteser:

Mennesker med langvarig T1D og opretholdt endogen insulinproduktion har en ændret balance mellem ø-destruktive T-celler (ø-specifikke autoreaktive CD4-hjælper- og CD8-dræber-T-celler) og ø-beskyttende T-celler (regulatoriske T-celler) og kan have forskellige genetiske risici. faktorer for autoimmun sygdom.

Studiemål:

For at forbedre vores forståelse af insulinproduktion hos personer diagnosticeret med type 1-diabetes.

TIGI er et observationelt case-kontrolstudie. Alle potentielle deltagere vil blive identificeret fra enten rutinemæssig klinisk pleje eller fra eksisterende forskningskohorter forvaltet af Peninsula Research Bank som en del af NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). Potentielle deltagere, der ser ud til at opfylde adgangskriterierne, vil få skriftlig information om projektet, efterfulgt af mulighed for at diskutere projektet mere detaljeret med et medlem af forskergruppen. Forskergruppen vil være ansvarlig for rekrutteringsprocessen.

Deltagerne vil blive rekrutteret under UK-dækkende etik.

Alle deltagere (eller deres juridiske værger) vil være forpligtet til at give skriftligt informeret samtykke og vil blive informeret om deres ret til at trække sig fra afslutningen til enhver tid med fordomme eller fare for enhver fremtidig klinisk behandling.

Deltagerne vil blive bedt om at deltage i NIHR Exeter Clinical Research Facility for en enkelt aftale, efter at have fastet natten over. For at reducere patientbyrden vil deltagere, der ikke er i stand til at besøge forskningsfaciliteten, blive tilbudt en tid lokalt (f.eks. hjemme- eller lægekirurgi). De vil være blevet bedt om at give en urinprøve, der skal tages 2 timer efter deres hovedmåltid dagen før studiebesøget (til analyse af UCPCR).

Blodprøver vil blive indsamlet ved baseline (fastende) og 0, 30, 60, 90 og 120 minutter efter måltid for voksne deltagere, der deltager i forskningsfaciliteten. For børn under 16 år og alle deltagere rekrutteret i hjemmet, vil prøver kun blive indsamlet 90 minutter efter måltid.

Basisdata vil omfatte: Højde (m), vægt (kg), diagnosealder, nuværende og tidligere insulinbehandling og familiehistorie med diabetes.

Blodprøver vil blive indsamlet til serum C-peptid og anden rutinemæssig biokemi, DNA-ekstraktion (til HLA-typning og T1D-risiko SNP-typning), perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) til analyse af autoreaktive og regulatoriske T-celler og plasma og serum prøver til opbevaring til fremtidig analyse.

Alle prøver vil være passende mærket i overensstemmelse med 1998 Data Protection Act. Biologiske prøver indsamlet fra deltagere vil blive transporteret, opbevaret, tilgået og behandlet i overensstemmelse med national lovgivning vedrørende brug og opbevaring af humant væv til forskningsformål. Deltagerne vil have mulighed for at give samtykke til gaveprøver ved afslutningen af ​​undersøgelsen til fremtidig forskning.

Sikkerhed: Blodprøver vil blive indsamlet af personale, der er uddannet i venepunktur. Ethvert potentielt ubehag eller bivirkninger vil svare til det, der opleves i rutinemæssig klinisk behandling. Risiko for hyperglykæmi (ved at have et måltid uden deres sædvanlige måltidsinsulin): Deltagerne vil blive nøje overvåget under og efter deres besøg af diabetesspecialistens forskningsteam. Der vil blive givet passende rådgivning/støtte, hvis det er nødvendigt.

Potentiel fordel: På kort sigt håber vi at få en forbedret forståelse af årsagerne til T1D. På længere sigt kan dette arbejde føre til forbedrede terapeutiske, vaccine- og transplantationsbehandlinger for T1D.

Bivirkninger: Skulle der opstå uforudsete bivirkninger, der muligvis, sandsynligvis eller helt sikkert er relateret til en undersøgelsesprocedure, vil de blive rapporteret til sponsoren og CI inden for 24 timer efter, at forskerholdet er blevet opmærksom på hændelsen.

Fortrolighed: Alle oplysninger relateret til undersøgelsesdeltagere vil blive holdt fortrolige og administreret i overensstemmelse med Data Protection Act, NHS Caldicott Guardian, The Research Governance Framework for Health & Social Care and Research Ethics Committee Approval.

Deltagerdatoen vil blive afholdt i link-anonymiseret format, med personlige identificerbare data kun tilgængelige for personale med uddannelse i databeskyttelse, som har brug for disse oplysninger for at udføre deres studierolle.

Opbevaring og arkivering af poster: Når forskningsundersøgelsen er afsluttet, er det et krav i Research Governance Framework og Sponsor Trust Policy, at optegnelserne opbevares i yderligere 15 år.

Statistik og prøvestørrelse:

Hovedanalysen vil være at vurdere, om der er forskel på immunfænotypen hos patienter med mest (Højt C-peptid) og mindst (Lavt C-peptid) persistent endogent insulin i forhold til varighed.

Vi vil rekruttere mindst 110 patienter i hver gruppe i overensstemmelse med tidligere rekruttering i Exeter. Vi forudser, at minimum 100 vil have bekræftet ekstremt C-peptid i hver gruppe. Dette vil give 90 % effekt til at detektere ved p1 SD i den gennemsnitlige undertrykkende funktion af autoreaktive T-celler og en forskel i andel på 39 %.

Den samlede prøvestørrelse for dette projekt vil være mindst 250 for at opnå det nødvendige antal patienter med ekstremt C-peptid som beskrevet ovenfor.

Begge grupper vil have en række diabetesvarigheder.

Overvågning af denne undersøgelse vil sikre overholdelse af god klinisk praksis. Efterforskerne vil tillade overvågning, audits, REC-gennemgang og lovmæssige inspektioner ved at give sponsor(erne), regulatorer og REC direkte adgang til kildedata og andre dokumenter.

NHS-skadeserstatning vil gælde for deltagere, og britisk offentlig ansvarsforsikring leveres af University of Exeter.

Projektudvikling og brugerinddragelse:

Undersøgelsesteamet vil have adgang til den brugerrepræsentative gruppe af NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). I overensstemmelse med NHS Patient Carer and Public Involvement (PCPI)-strategien inviterer ECRF brugerrepræsentanter til at bidrage til udviklingen af ​​forskellige projekter inden for sin portefølje. Disse personer er blevet enige om at opretholde kontakten, og der er etableret regelmæssige møder, hvor forskere diskuterer udviklingen af ​​aktuelle projekter inden for ECRF.

Dette arbejde er finansieret af en patient-fokuseret diabetes velgørenhed, JDRF. Efter afslutningen af ​​undersøgelsen vil dataene blive analyseret, og en endelig undersøgelsesrapport vil blive udarbejdet og indsendt til finansieringsgiver, sponsor og etisk komité. Resultater vil blive skrevet op og indsendt til publicering i peer reviewed journal(er). Abstracts vil blive indsendt til nationale og internationale konferencer. Skriftlig information i form af et brev/nyhedsbrev, der beskriver de vigtigste resultater af undersøgelsen, vil blive offentliggjort på undersøgelsens webside.