Diabète de type 1, immunologie, génétique et production endogène d'insuline (TIGI)

Contexte et présentation :

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie causée par la destruction auto-immune des cellules bêta pancréatiques. Il se présente généralement dans l'enfance avec une glycémie élevée et un traitement à l'insuline à long terme est nécessaire. Les personnes diagnostiquées avec le DT1 ont encore des cellules bêta pancréatiques au moment du diagnostic et on pense que ces cellules productrices d'insuline restantes sont perdues dans les premiers mois ou années suivant le diagnostic. Le mécanisme sous-jacent de la destruction des cellules bêta est l'auto-immunité dirigée par les lymphocytes T avec des associations génétiques, environnementales et immunitaires qui indiquent que le système immunitaire est la clé de la perte de cellules bêta pancréatiques. Des recherches approfondies se sont concentrées sur la tentative de prévenir, d'arrêter ou d'inverser l'attaque immunitaire dans le DT1 en utilisant l'immunosuppression ou l'immunomodulation avec une variété de médicaments et de vaccins. Ces efforts ont été largement infructueux et démontrent que même si nous savons que l'auto-immunité est essentielle au développement du DT1, nous n'en savons toujours pas assez sur les mécanismes spécifiques pour arrêter avec succès ce processus. En comprenant mieux le rôle du système immunitaire dans le DT1, cela pourrait finalement conduire à de meilleurs traitements ou à l'inversion du DT1.

Contrairement à la compréhension conventionnelle, toutes les personnes atteintes de DT1 ne perdent pas leur production d'insuline peu de temps après le diagnostic. Les tests modernes qui peuvent détecter de faibles niveaux d'insuline endogène ont montré que de nombreuses personnes atteintes de DT1 produisent de faibles niveaux d'insuline pendant de nombreuses années après le diagnostic. Il existe également un plus petit groupe de patients qui fabriquent des quantités importantes d'insuline malgré le DT1 depuis de nombreuses années. À l'inverse, certains patients semblent perdre toute leur insuline endogène très rapidement après le diagnostic.

Le rapport de créatinine du peptide C urinaire est une nouvelle technique qui permet d'évaluer la production endogène d'insuline dans un échantillon d'urine posté à domicile. Cela a permis d'évaluer la production d'insuline chez plus de 1000 patients atteints de DT1 dans le sud-ouest de l'Angleterre avec l'identification des patients produisant encore des quantités importantes d'insuline après des années de DT1, et d'autres patients qui ont perdu très rapidement leur production d'insuline.

La production d'insuline endogène conservée peut représenter un processus auto-immun plus lent, avec un ralentissement de la réponse immunitaire par régulation au sein du système auto-immun (tolérance), ou un "épuisement" du processus d'auto-immunité comme cela peut se produire dans certaines autres maladies auto-immunes. De même, une perte très rapide de la production d'insuline peut représenter l'extrémité opposée, plus agressive du spectre.

Nous visons à étudier cela en comparant les caractéristiques immunologiques des patients atteints de DT1, avec une gamme de durée de diabète, et produisant toujours une quantité importante d'insuline avec des groupes similaires qui n'en fabriquent pas.

Hypothèses:

Les personnes atteintes d'un DT1 de longue durée et d'une production d'insuline endogène maintenue ont un équilibre altéré des cellules T destructrices des îlots (cellules T auxiliaires CD4 autoréactives spécifiques aux îlots et cellules T tueuses CD8) et des cellules T protectrices des îlots (cellules T régulatrices) et peuvent avoir un risque génétique différent facteurs de maladies auto-immunes.

But de l'étude :

Améliorer notre compréhension de la production d'insuline chez les personnes atteintes de diabète de type 1.

TIGI est une étude cas-témoin observationnelle. Tous les participants potentiels seront identifiés à partir des soins cliniques de routine ou des cohortes de recherche existantes gérées par la Peninsula Research Bank dans le cadre du NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). Les participants potentiels qui semblent répondre aux critères d'inscription recevront des informations écrites sur le projet, suivies de la possibilité de discuter du projet plus en détail avec un membre de l'équipe de recherche. L'équipe de recherche sera responsable du processus de recrutement.

Les participants seront recrutés selon une éthique à l'échelle du Royaume-Uni.

Tous les participants (ou leurs tuteurs légaux) seront tenus de fournir un consentement éclairé écrit et seront informés de leur droit de se retirer du haras à tout moment avec préjudice ou en péril pour tout futur soin clinique.

Les participants seront invités à se rendre au NIHR Exeter Clinical Research Facility pour un seul rendez-vous, après avoir jeûné pendant la nuit. Afin de réduire la charge du patient, les participants qui ne peuvent pas visiter le centre de recherche se verront proposer un rendez-vous sur place (par exemple, chirurgie à domicile ou chez un médecin généraliste). Il leur aura été demandé de fournir un échantillon d'urine à prélever 2 heures après leur repas principal la veille de la visite d'étude (pour analyse de l'UCPCR).

Des échantillons de sang seront prélevés au départ (à jeun) et à 0, 30, 60, 90 et 120 minutes après le repas pour les participants adultes fréquentant le centre de recherche. Pour les enfants de moins de 16 ans et tous les participants recrutés à domicile, les échantillons seront prélevés 90 minutes après le repas uniquement.

Les données de base comprendront : la taille (m), le poids (kg), l'âge du diagnostic, le traitement à l'insuline actuel et antérieur et les antécédents familiaux de diabète.

Des échantillons de sang seront prélevés pour le peptide C sérique et d'autres biochimies de routine, l'extraction d'ADN (pour le typage HLA et le typage SNP du risque de DT1), les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) pour l'analyse des cellules T autoréactives et régulatrices, ainsi que le plasma et le sérum. échantillons pour le stockage en vue d'analyses ultérieures.

Tous les échantillons seront correctement étiquetés conformément à la loi de 1998 sur la protection des données. Les échantillons biologiques prélevés sur les participants seront transportés, stockés, consultés et traités conformément à la législation nationale relative à l'utilisation et au stockage de tissus humains à des fins de recherche. Les participants auront la possibilité de consentir à des échantillons cadeaux à la fin de l'étude pour de futures recherches.

Sécurité : Des échantillons de sang seront prélevés par du personnel formé à la ponction veineuse. Tout inconfort ou effet secondaire potentiel sera équivalent à celui ressenti lors des soins cliniques de routine. Risque d'hyperglycémie (suite à un repas sans leur insuline habituelle) : les participants seront étroitement surveillés pendant et après leur visite par l'équipe de recherche spécialisée dans le diabète. Des conseils / un soutien appropriés seront fournis si nécessaire.

Bénéfice potentiel : À court terme, nous espérons acquérir une meilleure compréhension des causes du DT1. À plus long terme, ces travaux pourraient conduire à de meilleurs traitements thérapeutiques, vaccinaux et de transplantation pour le DT1.

Effets indésirables : Si des événements indésirables imprévus surviennent et sont éventuellement, probablement ou définitivement liés à une procédure d'étude, ils seront signalés au commanditaire et à CI dans les 24 heures suivant la prise de connaissance de l'événement par l'équipe de recherche.

Confidentialité : Toutes les informations relatives aux participants à l'étude resteront confidentielles et gérées conformément à la loi sur la protection des données, au NHS Caldicott Guardian, au cadre de gouvernance de la recherche pour la santé et les soins sociaux et à l'approbation du comité d'éthique de la recherche.

La date du participant sera conservée dans un format anonymisé de lien, avec des données personnelles identifiables uniquement accessibles au personnel formé à la protection des données qui a besoin de ces informations pour remplir son rôle d'étude.

Conservation et archivage des dossiers : lorsque l'étude de recherche est terminée, le cadre de gouvernance de la recherche et la politique de confiance des commanditaires exigent que les dossiers soient conservés pendant 15 ans supplémentaires.

Statistiques et taille de l'échantillon :

L'analyse principale consistera à évaluer s'il existe une différence dans le phénotype immunitaire des patients présentant l'insuline endogène la plus persistante (peptide C élevé) et la moins persistante (peptide C faible) par rapport à la durée.

Nous recruterons au moins 110 patients dans chaque groupe conformément au recrutement précédent à Exeter. Nous prévoyons qu'un minimum de 100 personnes auront confirmé le peptide C extrême dans chaque groupe. Cela donnera 90 % de puissance pour détecter à p1 SD la fonction suppressive moyenne des lymphocytes T autoréactifs et une différence en proportion de 39 %.

La taille totale de l'échantillon pour ce projet sera d'au moins 250, afin d'atteindre le nombre requis de patients atteints de peptide C extrême, comme indiqué ci-dessus.

Les deux groupes auront une gamme de durée de diabète.

Le suivi de cette étude assurera le respect des Bonnes Pratiques Cliniques. Les enquêteurs permettront la surveillance, les audits, l'examen du REC et les inspections réglementaires en fournissant au(x) commanditaire(s), aux régulateurs et au REC un accès direct aux données sources et à d'autres documents.

L'indemnisation du NHS s'appliquera aux participants et l'assurance responsabilité civile britannique est fournie par l'Université d'Exeter.

Développement du projet et implication des utilisateurs :

L'équipe de l'étude aura accès au groupe de représentants des utilisateurs du NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). Conformément à la stratégie NHS Patient Carer and Public Involvement (PCPI), l'ECRF invite les représentants des utilisateurs à contribuer au développement de divers projets au sein de son portefeuille. Ces personnes ont accepté de maintenir le contact et des réunions régulières ont été établies au cours desquelles les chercheurs discutent de l'évolution des projets en cours au sein de l'ECRF.

Ce travail est financé par un organisme de bienfaisance axé sur le patient, FRDJ. À la fin de l'étude, les données seront analysées et un rapport d'étude final sera préparé et soumis au bailleur de fonds, au sponsor et au comité d'éthique. Les résultats seront rédigés et soumis pour publication dans des revues à comité de lecture. Les résumés seront soumis à des conférences nationales et internationales. Des informations écrites sous forme de lettre/bulletin décrivant les principaux résultats de l'étude seront publiées sur la page Web de l'étude.