Diabetes tipo 1, inmunología, genética y producción endógena de insulina (TIGI)

Antecedentes e Introducción:

La diabetes tipo 1 (T1D) es una enfermedad causada por la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas. Comúnmente se presenta en la niñez con niveles elevados de azúcar en la sangre y se requiere tratamiento con insulina a largo plazo. Las personas diagnosticadas con DT1 tienen algunas células beta pancreáticas restantes en el momento del diagnóstico y se pensó que estas células productoras de insulina restantes se perderían dentro de los primeros meses o años después del diagnóstico. El mecanismo subyacente para la destrucción de las células beta es la autoinmunidad impulsada por las células T con asociaciones genéticas, ambientales e inmunitarias que apuntan hacia el sistema inmunitario como la clave para la pérdida de células beta pancreáticas. Una amplia investigación se ha centrado en tratar de prevenir, detener o revertir el ataque inmunitario en la DT1 mediante inmunosupresión o inmunomodulación con una variedad de medicamentos y vacunas. Estos esfuerzos han sido en gran medida infructuosos y demuestran que, aunque sabemos que la autoinmunidad es fundamental para el desarrollo de la DT1, todavía no sabemos lo suficiente sobre los mecanismos específicos para detener con éxito este proceso. Al comprender mejor el papel del sistema inmunitario en la diabetes tipo 1, esto puede conducir en última instancia a mejores tratamientos o a la reversión de la diabetes tipo 1.

Al contrario de lo que se piensa convencionalmente, no todas las personas con DT1 pierden la producción de insulina poco después del diagnóstico. Los ensayos modernos que pueden detectar niveles bajos de insulina endógena han demostrado que muchas personas con DT1 producen niveles bajos de insulina durante muchos años después del diagnóstico. También hay un grupo más pequeño de pacientes que producen cantidades significativas de insulina a pesar de tener diabetes Tipo 1 durante muchos años. Por el contrario, hay algunos pacientes que parecen perder toda la insulina endógena muy rápidamente después del diagnóstico.

El índice de creatinina del péptido C en orina es una nueva técnica que permite evaluar la producción endógena de insulina en una muestra de orina que se envía desde casa. Esto ha permitido la evaluación de la producción de insulina en más de 1000 pacientes con diabetes Tipo 1 en el suroeste de Inglaterra con la identificación de pacientes que todavía producen cantidades significativas de insulina después de años de diabetes tipo 1 y otros pacientes que han perdido la producción de insulina muy rápidamente.

La producción de insulina endógena retenida puede representar un proceso autoinmune más lento, con una amortiguación de la respuesta inmune por regulación dentro del sistema autoinmune (tolerancia), o un "agotamiento" del proceso de autoinmunidad como puede ocurrir en algunas otras enfermedades autoinmunes. De manera similar, la pérdida muy rápida de la producción de insulina puede representar el extremo opuesto y más agresivo del espectro.

Nuestro objetivo es estudiar esto comparando las características inmunológicas de los pacientes con DT1, con un rango de duración de la diabetes, y que todavía producen insulina significativa con grupos similares que no producen nada.

Hipótesis:

Las personas con diabetes Tipo 1 de larga duración y producción endógena de insulina mantenida tienen un equilibrio alterado de células T destructoras de islotes (células T CD4 auxiliares y CD8 asesinas autorreactivas específicas de islotes) y células T protectoras de islotes (células T reguladoras) y pueden tener un riesgo genético diferente Factores de enfermedad autoinmune.

Objetivo del estudio:

Mejorar nuestra comprensión de la producción de insulina en personas diagnosticadas con diabetes tipo 1.

TIGI es un estudio observacional de casos y controles. Todos los participantes potenciales serán identificados a partir de la atención clínica de rutina o de las cohortes de investigación existentes administradas por el Peninsula Research Bank como parte del NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). Los participantes potenciales que parezcan cumplir con los criterios de ingreso recibirán información escrita sobre el proyecto, seguida de la oportunidad de discutir el proyecto en más detalle con un miembro del equipo de investigación. El equipo de investigación será el responsable del proceso de selección.

Los participantes serán reclutados bajo la ética de todo el Reino Unido.

Se requerirá que todos los participantes (o sus tutores legales) proporcionen su consentimiento informado por escrito y se les informará de su derecho a retirarse del semental en cualquier momento con perjuicio o peligro para cualquier atención clínica futura.

Se les pedirá a los participantes que asistan al Centro de Investigación Clínica NIHR Exeter para una sola cita, después de haber ayunado durante la noche. Para reducir la carga del paciente, a los participantes que no puedan visitar el centro de investigación se les ofrecerá una cita localmente (p. ej., en casa o con un médico de cabecera). Se les habrá pedido que proporcionen una muestra de orina que se recolectará 2 horas después de su comida principal el día anterior a la visita del estudio (para el análisis de UCPCR).

Las muestras de sangre se recolectarán al inicio (en ayunas) y a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la comida para los participantes adultos que asistan al centro de investigación. Para los niños menores de 16 años y todos los participantes reclutados en el hogar, las muestras se recolectarán solo 90 minutos después de la comida.

Los datos de referencia incluirán: altura (m), peso (kg), edad de diagnóstico, tratamiento con insulina actual y anterior e historial familiar de diabetes.

Se recolectarán muestras de sangre para el péptido C en suero y otra bioquímica de rutina, extracción de ADN (para tipificación de HLA y tipificación de SNP de riesgo de DT1), células mononucleares de sangre periférica (PBMC) para el análisis de células T autorreactivas y reguladoras, y plasma y suero. muestras para almacenamiento para futuros análisis.

Todas las muestras estarán debidamente etiquetadas de acuerdo con la Ley de Protección de Datos de 1998. Las muestras biológicas recolectadas de los participantes se transportarán, almacenarán, accederán y procesarán de acuerdo con la legislación nacional relacionada con el uso y almacenamiento de tejido humano con fines de investigación. Los participantes tendrán la oportunidad de dar su consentimiento para obsequiar muestras al final del estudio para futuras investigaciones.

Seguridad: Las muestras de sangre serán recolectadas por personal capacitado en venopunción. Cualquier incomodidad o efecto secundario potencial será equivalente al experimentado en la atención clínica de rutina. Riesgo de hiperglucemia (por comer sin la insulina habitual a la hora de comer): el equipo de investigación de especialistas en diabetes controlará de cerca a los participantes durante y después de su visita. Si es necesario, se brindará el asesoramiento/apoyo adecuado.

Beneficio potencial: a corto plazo, esperamos obtener una mejor comprensión de las causas de la DT1. A más largo plazo, este trabajo puede conducir a mejores tratamientos terapéuticos, de vacunas y de trasplantes para la DT1.

Efectos adversos: En caso de que surjan eventos adversos imprevistos que posiblemente, probablemente o definitivamente estén relacionados con un procedimiento de estudio, se informarán al patrocinador y a CI dentro de las 24 horas posteriores a que el equipo de investigación tenga conocimiento del evento.

Confidencialidad: toda la información relacionada con los participantes del estudio se mantendrá confidencial y se administrará de acuerdo con la Ley de Protección de Datos, NHS Caldicott Guardian, el Marco de Gobernanza de la Investigación para la Salud y la Atención Social y la Aprobación del Comité de Ética de la Investigación.

La fecha del participante se llevará a cabo en un formato de enlace anónimo, con datos de identificación personal solo accesibles para el personal con capacitación en protección de datos que requiera esta información para desempeñar su función de estudio.

Conservación y archivo de registros: cuando se completa el estudio de investigación, es un requisito del Marco de gobernanza de la investigación y la Política de confianza del patrocinador que los registros se conserven durante 15 años más.

Estadísticas y tamaño de la muestra:

El análisis principal consistirá en evaluar si existe una diferencia en el fenotipo inmunitario de los pacientes con insulina endógena más persistente (péptido C alto) y menos (péptido C bajo) en relación con la duración.

Reclutaremos al menos 110 pacientes en cada grupo de acuerdo con el reclutamiento anterior en Exeter. Predecimos que un mínimo de 100 tendrán péptido C extremo confirmado en cada grupo. Esto dará un poder de detección del 90 % en p1 SD en la función supresora media de las células T autorreactivas y una diferencia en la proporción del 39 %.

El tamaño total de la muestra para este proyecto será de al menos 250, para lograr el número requerido de pacientes con péptido C extremo como se detalla anteriormente.

Ambos grupos tendrán un rango de duración de la diabetes.

El seguimiento de este estudio garantizará el cumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas. Los Investigadores permitirán el monitoreo, las auditorías, la revisión del REC y las inspecciones reglamentarias al proporcionar a los Patrocinadores, los Reguladores y el REC acceso directo a los datos de origen y otros documentos.

La indemnización del NHS se aplicará a los participantes y el seguro de responsabilidad civil del Reino Unido lo proporciona la Universidad de Exeter.

Desarrollo de proyectos y participación de los usuarios:

El equipo de estudio tendrá acceso al grupo de representantes de usuarios del NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). De acuerdo con la estrategia NHS Patient Carer and Public Involvement (PCPI), el ECRF invita a los representantes de los usuarios a contribuir al desarrollo de varios proyectos dentro de su cartera. Estas personas acordaron mantener el contacto y se han establecido reuniones regulares en las que los investigadores discuten el desarrollo de los proyectos actuales dentro de la ECRF.

Este trabajo está financiado por una organización benéfica de diabetes centrada en el paciente, JDRF. Al finalizar el estudio, se analizarán los datos y se preparará y presentará un informe final del estudio al financiador, patrocinador y comité de ética. Los resultados se redactarán y enviarán para su publicación en revistas revisadas por pares. Los resúmenes serán enviados a congresos nacionales e internacionales. En la página web del estudio se publicará información escrita en forma de carta/boletín que describa los hallazgos clave del estudio.