1 型糖尿病、免疫学、遺伝学、内因性インスリン産生 (TIGI)

背景と紹介:

1 型糖尿病 (T1D) は、膵臓のベータ細胞の自己免疫破壊によって引き起こされる疾患です。 小児期に血糖値が上昇することが多く、長期のインスリン治療が必要です。 T1Dと診断された人は、診断時に膵臓のベータ細胞が残っており、これらの残っているインスリン産生細胞は、診断後最初の数ヶ月または数年以内に失われると考えられていました. ベータ細胞の破壊の根底にあるメカニズムは、膵臓のベータ細胞損失の鍵であるとして免疫系を指し示す遺伝的、環境的、および免疫関連を伴う T 細胞駆動型自己免疫です。 広範な研究は、さまざまな薬物やワクチンによる免疫抑制または免疫調節を使用して、T1D の免疫攻撃を予防、停止、または逆転させることに焦点を当てています。 これらの努力はほとんど成功しておらず、自己免疫が 1 型糖尿病の発症に重要であることはわかっていますが、このプロセスをうまく止めるための特定のメカニズムについてはまだ十分にわかっていないことを示しています。 1 型糖尿病における免疫系の役割をよりよく理解することで、最終的には 1 型糖尿病のより良い治療または逆転につながる可能性があります。

従来の理解に反して、すべての T1D 患者が診断後すぐにインスリン産生を失うわけではありません。 低レベルの内因性インスリンを検出できる最新のアッセイでは、T1D 患者の多くが診断後何年にもわたって低レベルのインスリンを分泌していることが示されています。 また、T1D を何年も患っているにもかかわらず、かなりの量のインスリンを分泌する少数の患者グループもあります。 逆に、診断後すぐにすべての内因性インスリンを失っているように見える患者もいます。

尿 C ペプチド クレアチニン比は、自宅から投稿された尿サンプル中の内因性インスリン産生の評価を可能にする新しい技術です。 これにより、イングランド南西部の 1,000 人を超える T1D 患者のインスリン産生を評価することができ、何年にもわたる T1D の後にまだかなりの量のインスリンを産生している患者や、インスリン産生が急速に失われた他の患者が特定されました。

保持された内因性インスリン産生は、自己免疫システム内の調節 (寛容) による免疫応答の減衰、または他のいくつかの自己免疫疾患で発生する可能性がある自己免疫プロセスの「燃え尽き」を伴う、より遅い自己免疫プロセスを表している可能性があります。 同様に、インスリン産生の非常に急速な損失は、反対の、より積極的なスペクトルの端を表している可能性があります.

私たちは、T1D患者の免疫学的特徴を、糖尿病の持続期間の範囲と比較し、依然として有意なインスリンを産生していない同様のグループと比較することにより、これを研究することを目指しています.

仮説:

T1D が長期間持続し、内因性インスリン産生が維持されている人は、膵島破壊性 T 細胞 (膵島特異的自己反応性 CD4 ヘルパーおよび CD8 キラー T 細胞) と膵島保護 T 細胞 (調節性 T 細胞) のバランスが変化しており、異なる遺伝的リスクがある可能性があります。自己免疫疾患の要因。

研究の目的:

1 型糖尿病と診断された個人のインスリン産生に関する理解を深めること。

TIGI は観察的症例対照研究です。 すべての潜在的な参加者は、通常の臨床ケアから、またはNIHRエクセター臨床研究施設（ECRF）の一部としてペニンシュラリサーチバンクが管理する既存の研究コホートから特定されます。 参加基準を満たすと思われる参加者には、プロジェクトに関する書面による情報が提供され、その後、研究チームのメンバーとプロジェクトについてより詳細に話し合う機会が与えられます。 研究チームは、採用プロセスを担当します。

参加者は、英国全体の倫理に基づいて募集されます。

すべての参加者 (またはその法定後見人) は、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があり、将来の臨床ケアを害したり危険にさらしたりすることなく、いつでもスタッドから脱退する権利があることを通知されます。

参加者は、NIHR Exeter Clinical Research Facility に 1 回の予約で参加し、一晩絶食するよう求められます。 患者の負担を軽減するために、研究施設を訪れることができない参加者には、現地での予約が提供されます (例: 自宅または GP 手術)。 彼らは、研究訪問の前日の主要な食事の2時間後に収集される尿サンプルを提供するように求められます（UCPCRの分析のため）。

血液サンプルは、研究施設に参加する成人の参加者のために、ベースライン（空腹時）および食後0、30、60、90、および120分で収集されます。 16 歳未満の子供と自宅で募集されたすべての参加者の場合、サンプルは食後 90 分にのみ収集されます。

ベースラインデータには、身長（m）、体重（kg）、診断年齢、現在および以前のインスリン治療、糖尿病の家族歴が含まれます。

血液サンプルは、血清Cペプチドおよびその他のルーチンの生化学、DNA抽出（HLAタイピングおよびT1DリスクSNPタイピング用）、自己反応性および制御性T細胞の分析のための末梢血単核細胞（PBMC）、および血漿および血清のために収集されます将来の分析のために保管するためのサンプル。

すべてのサンプルは、1998 年データ保護法に従って適切にラベル付けされます。 参加者から収集された生体サンプルは、研究目的でのヒト組織の使用と保管に関する国内法に従って、輸送、保管、アクセス、処理されます。 参加者は、研究の最後に将来の研究のためにサンプルを贈ることに同意する機会があります。

安全性: 血液サンプルは、静脈穿刺の訓練を受けたスタッフによって採取されます。 潜在的な不快感や副作用は、通常の臨床ケアで経験されるものと同等です。 高血糖のリスク（通常の食事時間のインスリンなしで食事をすることによる）：参加者は、糖尿病専門研究チームによる訪問中および訪問後に注意深く監視されます。 必要に応じて、適切なアドバイス/サポートが提供されます。

潜在的な利点: 短期的には、T1D の原因についての理解が深まることを期待しています。 長期的には、この研究は T1D の治療、ワクチン、移植治療の改善につながる可能性があります。

副作用: 研究手順に関連する可能性がある、おそらく、または確実に関連する予期しない有害事象が発生した場合、研究チームがその事象に気付いてから 24 時間以内にスポンサーおよび CI に報告されます。

機密保持: 研究参加者に関連するすべての情報は機密に保持され、データ保護法、NHS カルディコット ガーディアン、ヘルス & ソーシャル ケアのための研究ガバナンス フレームワーク、および研究倫理委員会の承認に従って管理されます。

参加者の日付は、リンクが匿名化された形式で保持され、個人を特定できるデータには、データ保護のトレーニングを受け、研究の役割を果たすためにこの情報が必要な担当者のみがアクセスできます。

記録の保持とアーカイブ: 調査研究が完了すると、記録をさらに 15 年間保持することが研究ガバナンス フレームワークとスポンサー トラスト ポリシーの要件となります。

統計とサンプルサイズ:

主な分析は、持続時間と比較して、持続性内因性インスリンが最も多い (C-ペプチドが高い) 患者と最も少ない (C-ペプチドが低い) 患者の免疫表現型に違いがあるかどうかを評価することです。

エクセターでの以前の募集に合わせて、各グループに少なくとも110人の患者を募集します。 各グループで最低 100 人が極端な C ペプチドを確認すると予測しています。 これにより、自己反応性 T 細胞の平均抑制機能の p1 SD で 90% の検出力と 39% の割合の差が得られます。

このプロジェクトの合計サンプル サイズは、上記のように極端な C ペプチドを持つ患者の必要な数を達成するために、少なくとも 250 になります。

どちらのグループも、糖尿病の持続期間に幅があります。

この研究のモニタリングにより、Good Clinical Practice への準拠が保証されます。 治験責任医師は、治験依頼者、規制当局、および REC にソース データおよびその他の文書への直接アクセスを提供することにより、監視、監査、REC レビュー、および規制当局の検査を許可します。

参加者には NHS の補償が適用され、英国の公的賠償責任保険はエクセター大学によって提供されます。

プロジェクトの開発とユーザーの関与:

研究チームは、NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF) のユーザー代表グループにアクセスできます。 NHS の患者介護者と市民参加 (PCPI) 戦略に沿って、ECRF はユーザーの代表者にポートフォリオ内のさまざまなプロジェクトの開発に貢献するよう呼びかけています。 これらの個人は連絡を取り合うことに同意し、研究者が ECRF 内の現在のプロジェクトの開発について話し合う定期的な会議が確立されました。

この作業は、患者に焦点を当てた糖尿病慈善団体、JDRF によって資金提供されています。 研究が完了すると、データが分析され、最終研究報告書が作成され、資金提供者、スポンサー、および倫理委員会に提出されます。 結果は書き上げられ、査読付きジャーナルに掲載するために提出されます。 アブストラクトは、国内および国際会議に提出されます。 研究の主要な調査結果を概説する手紙/ニュースレターの形式の書面による情報は、研究のウェブページに掲載されます。