Tyypin 1 diabetes, immunologia, genetiikka ja endogeenisen insuliinin tuotanto (TIGI)

Tausta ja esittely:

Tyypin 1 diabetes (T1D) on sairaus, jonka aiheuttaa haiman beetasolujen autoimmuuni tuhoutuminen. Se ilmaantuu yleensä lapsuudessa kohonneella verensokerilla ja pitkäaikaista insuliinihoitoa tarvitaan. Ihmisillä, joilla on diagnosoitu T1D, on joitain haiman beetasoluja jäljellä diagnoosin yhteydessä, ja näiden jäljellä olevien insuliinia tuottavien solujen uskottiin katoavan ensimmäisten kuukausien tai vuosien aikana diagnoosin jälkeen. Beetasolujen tuhoutumisen taustalla oleva mekanismi on T-soluvetoinen autoimmuniteetti, jossa on geneettisiä, ympäristö- ja immuuniyhteyksiä, jotka viittaavat siihen, että immuunijärjestelmä on avain haiman beetasolujen häviämiseen. Laaja tutkimus on keskittynyt yrityksiin ehkäistä, pysäyttää tai kääntää immuunihyökkäys T1D:ssä käyttämällä immunosuppressiota tai immunomodulaatiota erilaisilla lääkkeillä ja rokotteilla. Nämä pyrkimykset ovat olleet suurelta osin epäonnistuneita ja osoittavat, että vaikka tiedämme, että autoimmuniteetti on kriittinen T1D:n kehitykselle, emme vieläkään tiedä tarpeeksi erityisistä mekanismeista tämän prosessin pysäyttämiseksi. Ymmärtämällä paremmin immuunijärjestelmän roolia T1D:ssä tämä voi lopulta johtaa parempiin hoitoihin tai T1D:n kumoamiseen.

Vastoin tavanomaista ymmärrystä, kaikki T1D-potilaat eivät menetä insuliinin tuotantoa pian diagnoosin jälkeen. Nykyaikaiset määritykset, joilla voidaan havaita alhaiset endogeenisen insuliinin tasot, ovat osoittaneet, että monet ihmiset, joilla on T1D, tekevät alhaiset insuliinitasot useiden vuosien ajan diagnoosin jälkeen. On myös pienempi ryhmä potilaita, jotka tuottavat merkittäviä määriä insuliinia huolimatta siitä, että heillä on ollut T1D monien vuosien ajan. Toisaalta jotkut potilaat näyttävät menettävän kaiken endogeenisen insuliinin hyvin nopeasti diagnoosin jälkeen.

Virtsan C-peptidi Kreatiniinisuhde on uusi tekniikka, joka mahdollistaa endogeenisen insuliinin tuotannon arvioinnin kotoa lähetetystä virtsanäytteestä. Tämä on mahdollistanut insuliinituotannon arvioinnin yli 1000 T1D-potilaalla Lounais-Englannissa tunnistamalla potilaat, jotka tuottavat edelleen merkittäviä määriä insuliinia vuosien T1D:n jälkeen, ja muut potilaat, jotka ovat menettäneet insuliinin tuotannon erittäin nopeasti.

Pysyvä endogeeninen insuliinin tuotanto voi edustaa hitaampaa autoimmuuniprosessia, jossa immuunivaste vaimenee säätelyllä autoimmuunijärjestelmässä (toleranssi) tai autoimmuniteettiprosessin "palamista", kuten voi tapahtua joissakin muissa autoimmuunisairauksissa. Samoin erittäin nopea insuliinituotannon häviäminen voi edustaa päinvastaista, aggressiivisempaa loppua.

Pyrimme tutkimaan tätä vertaamalla immunologisia ominaisuuksia potilaille, joilla on T1D, joilla on vaihteluväli diabeteksen kesto ja jotka silti tuottavat merkittävää insuliinia samanlaisten ryhmien kanssa, jotka eivät tuota yhtään.

Hypoteesit:

Ihmisillä, joilla on pitkäkestoinen T1D ja ylläpidetty endogeeninen insuliinin tuotanto, on muuttunut saareketta tuhoavien T-solujen (saarekekohtaiset autoreaktiiviset CD4-auttaja- ja CD8-tappaja-T-solut) ja saarekkeita suojaavat T-solut (säätelevät T-solut) ja heillä saattaa olla erilainen geneettinen riski autoimmuunisairauden tekijät.

Opintojen tavoite:

Parantaaksemme ymmärrystämme insuliinin tuotannosta potilailla, joilla on diagnosoitu tyypin 1 diabetes.

TIGI on havainnollinen tapauskontrollitutkimus. Kaikki mahdolliset osallistujat tunnistetaan joko rutiininomaisesta kliinisestä hoidosta tai olemassa olevista tutkimusryhmistä, joita Peninsula Research Bank hallinnoi osana NIHR Exeter Clinical Research Facilityä (ECRF). Mahdollisille osallistujille, jotka näyttävät täyttävän osallistumiskriteerit, annetaan kirjallista tietoa hankkeesta, minkä jälkeen tilaisuus keskustella projektista tarkemmin tutkimusryhmän jäsenen kanssa. Tutkimusryhmä vastaa rekrytointiprosessista.

Osallistujat rekrytoidaan Yhdistyneen kuningaskunnan laajuisen etiikan mukaisesti.

Kaikkien osallistujien (tai heidän laillisten huoltajiensa) on annettava kirjallinen tietoinen suostumus, ja heille ilmoitetaan heidän oikeudestaan ​​vetäytyä studiosta milloin tahansa, mikä vaikuttaa tulevaan kliiniseen hoitoon tai vaarantaa sen.

Osallistujia pyydetään osallistumaan NIHR Exeterin kliiniseen tutkimuslaitokseen yhdelle tapaamiselle, kun he ovat paastonneet yön yli. Potilastaakan keventämiseksi osallistujille, jotka eivät pääse vierailemaan tutkimuslaitoksessa, tarjotaan aika paikallisesti (esim. koti- tai yleislääkärin vastaanotolle). Heitä on pyydetty toimittamaan virtsanäyte, joka otetaan 2 tuntia heidän pääateriansa jälkeen tutkimuskäyntiä edeltävänä päivänä (UCPCR-analyysiä varten).

Verinäytteet otetaan lähtötilanteessa (paasto) ja 0, 30, 60, 90 ja 120 minuuttia aterian jälkeen tutkimuslaitokseen osallistuvilta aikuisilta osallistujilta. Alle 16-vuotiaille lapsille ja kaikille kotona rekrytoiduille osallistujille näytteet otetaan vain 90 minuuttia ruokailun jälkeen.

Perustiedot sisältävät: Pituus (m), paino (kg), diagnoosin ikä, nykyinen ja aikaisempi insuliinihoito sekä suvussa esiintynyt diabetes.

Verinäytteitä kerätään seerumin C-peptidiä ja muuta rutiinibiokemiaa varten, DNA-uutosta (HLA-tyypitystä ja T1D-riskin SNP-tyypitystä varten), perifeerisen veren mononukleaarisolut (PBMC) autoreaktiivisten ja säätelevien T-solujen analysointia varten sekä plasmaa ja seerumia varten. näytteitä säilytettäväksi tulevaa analyysiä varten.

Kaikki näytteet merkitään asianmukaisesti vuoden 1998 tietosuojalain mukaisesti. Osallistujilta kerätyt biologiset näytteet kuljetetaan, varastoidaan, päästään käsiksi ja käsitellään kansallisen ihmiskudosten käyttöä ja varastointia tutkimustarkoituksiin koskevan lainsäädännön mukaisesti. Osallistujilla on mahdollisuus antaa suostumus lahjanäytteisiin tutkimuksen lopussa tulevaa tutkimusta varten.

Turvallisuus: Verinäytteet ottaa venepunktioon koulutettu henkilökunta. Kaikki mahdolliset epämukavuus tai sivuvaikutukset vastaavat rutiininomaisessa kliinisessä hoidossa koettua. Hyperglykemian riski (aterian nauttimisesta ilman tavallista ateria-insuliiniaan): Diabetes-asiantuntijaryhmä seuraa osallistujia tarkasti vierailunsa aikana ja sen jälkeen. Tarvittaessa annetaan asianmukaista neuvontaa/tukea.

Mahdollinen hyöty: Lyhyellä aikavälillä toivomme saavamme paremman ymmärryksen T1D:n syistä. Pidemmällä aikavälillä tämä työ voi johtaa T1D:n terapeuttisten, rokote- ja transplantaatiohoitojen parantamiseen.

Haittavaikutukset: Jos ilmaantuu odottamattomia haittatapahtumia, jotka mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti liittyvät tutkimusmenettelyyn, niistä ilmoitetaan sponsorille ja CI:lle 24 tunnin kuluessa siitä, kun tutkimusryhmä on saanut tiedon tapahtumasta.

Luottamuksellisuus: Kaikki tutkimukseen osallistujia koskevat tiedot pidetään luottamuksellisina ja niitä käsitellään tietosuojalain, NHS Caldicott Guardianin, The Research Governance Framework for Health & Social Care ja Research Ethics Committeen hyväksynnän mukaisesti.

Osallistumispäivä pidetään linkkien anonymisoidussa muodossa, ja henkilötiedot ovat vain sellaisilla tietosuojakoulutuksen saaneilla henkilöillä, jotka tarvitsevat näitä tietoja opiskelutehtävänsä suorittamiseen.

Tietueiden säilyttäminen ja arkistointi: Kun tutkimus on valmis, tutkimuksen hallintokehyksen ja sponsorien luottamuspolitiikan edellytyksenä on, että tiedot säilytetään vielä 15 vuotta.

Tilastot ja näytteen koko:

Pääanalyysin tarkoituksena on arvioida, onko niiden potilaiden immuunifenotyypissä eroa, joilla on eniten (korkea C-peptidi) ja vähiten (matala C-peptidi) pysyvää endogeenistä insuliinia suhteessa kestoon.

Rekrytoimme vähintään 110 potilasta kuhunkin ryhmään Exeterin aikaisemman rekrytoinnin mukaisesti. Ennustamme vähintään 100:lla varmistettua äärimmäistä C-peptidiä kussakin ryhmässä. Tämä antaa 90 %:n tehon havaita autoreaktiivisten T-solujen keskimääräisessä suppressiivisessa funktiossa p1 SD:ssä ja 39 %:n eron suhteessa.

Tämän projektin kokonaisnäytteen koko on vähintään 250, jotta saavutetaan vaadittu määrä potilaita, joilla on äärimmäinen C-peptidi, kuten yllä on kuvattu.

Molemmilla ryhmillä on vaihteleva diabeteksen kesto.

Tämän tutkimuksen seuranta varmistaa hyvän kliinisen käytännön noudattamisen. Tutkijat sallivat seurannan, auditoinnit, REC-tarkastukset ja viranomaistarkastukset tarjoamalla sponsorille, sääntelyviranomaisille ja REC:lle suoran pääsyn lähdetietoihin ja muihin asiakirjoihin.

NHS:n korvaus koskee osallistujia, ja Exeterin yliopisto tarjoaa Yhdistyneen kuningaskunnan julkisen vastuuvakuutuksen.

Projektikehitys ja käyttäjien osallistuminen:

Tutkimusryhmällä on pääsy NIHR Exeter Clinical Research Facilityn (ECRF) käyttäjiä edustavaan ryhmään. PCPI (NHS Patient Carer and Public Involvement) -strategian mukaisesti ECRF kutsuu käyttäjien edustajia osallistumaan portfolionsa erilaisten projektien kehittämiseen. Nämä henkilöt ovat sopineet pitävänsä yhteyttä ja on perustettu säännöllisiä tapaamisia, joissa tutkijat keskustelevat ECRF:n nykyisten hankkeiden kehittämisestä.

Tätä työtä rahoittaa potilaskeskeinen diabetes-hyväntekeväisyysjärjestö JDRF. Tutkimuksen päätyttyä tiedot analysoidaan ja lopullinen tutkimusraportti laaditaan ja toimitetaan rahoittajalle, sponsorille ja eettiselle toimikunnalle. Tulokset kirjoitetaan ylös ja lähetetään julkaistavaksi vertaisarvioiduissa julkaisuissa. Abstrakteja toimitetaan kansallisiin ja kansainvälisiin konferensseihin. Kirjallinen tieto kirjeen/uutiskirjeen muodossa, jossa esitetään tutkimuksen keskeiset tulokset, julkaistaan ​​tutkimuksen verkkosivulla.