Diabete di tipo 1, immunologia, genetica e produzione di insulina endogena (TIGI)

Contesto e introduzione:

Il diabete di tipo 1 (T1D) è una malattia causata dalla distruzione autoimmune delle cellule beta pancreatiche. Si presenta comunemente durante l'infanzia con elevati livelli di zucchero nel sangue ed è necessario un trattamento insulinico a lungo termine. Le persone con diagnosi di T1D hanno alcune cellule beta pancreatiche rimanenti alla diagnosi e si pensava che queste rimanenti cellule produttrici di insulina andassero perse entro i primi mesi o anni dopo la diagnosi. Il meccanismo alla base della distruzione delle cellule beta è l'autoimmunità guidata dalle cellule T con associazioni genetiche, ambientali e immunitarie che indicano che il sistema immunitario è la chiave per la perdita di cellule beta pancreatiche. Un'ampia ricerca si è concentrata sul tentativo di prevenire, arrestare o invertire l'attacco immunitario nel T1D utilizzando l'immunosoppressione o l'immunomodulazione con una varietà di farmaci e vaccini. Questi sforzi sono stati in gran parte infruttuosi e dimostrano che sebbene sappiamo che l'autoimmunità è fondamentale per lo sviluppo del T1D, non sappiamo ancora abbastanza sui meccanismi specifici per fermare con successo questo processo. Comprendendo meglio il ruolo del sistema immunitario nel T1D, ciò potrebbe in definitiva portare a trattamenti migliori o all'inversione del T1D.

Contrariamente alla comprensione convenzionale, non tutte le persone con T1D perdono la produzione di insulina subito dopo la diagnosi. I test moderni in grado di rilevare bassi livelli di insulina endogena hanno dimostrato che molte persone con T1D producono bassi livelli di insulina per molti anni dopo la diagnosi. C'è anche un gruppo più piccolo di pazienti che producono quantità significative di insulina nonostante abbiano il T1D da molti anni. Al contrario, ci sono alcuni pazienti che sembrano perdere tutta l'insulina endogena molto rapidamente dopo la diagnosi.

Urine C-peptide Creatinine ratio è una nuova tecnica che consente di valutare la produzione endogena di insulina in un campione di urina inviato da casa. Ciò ha consentito la valutazione della produzione di insulina in oltre 1000 pazienti con T1D nel sud-ovest dell'Inghilterra con l'identificazione di pazienti che producono ancora quantità significative di insulina dopo anni di T1D e altri pazienti che hanno perso la produzione di insulina molto rapidamente.

La produzione endogena di insulina trattenuta può rappresentare un processo autoimmune più lento, con uno smorzamento della risposta immunitaria mediante regolazione all'interno del sistema autoimmune (tolleranza), o un "esaurimento" del processo di autoimmunità come può accadere in alcune altre malattie autoimmuni. Allo stesso modo, una perdita molto rapida della produzione di insulina può rappresentare l'estremità opposta e più aggressiva dello spettro.

Miriamo a studiarlo confrontando le caratteristiche immunologiche dei pazienti con T1D, con un intervallo di durata del diabete, e che continuano a produrre insulina significativa con gruppi simili che non ne producono.

Ipotesi:

Le persone con T1D di lunga durata e produzione endogena di insulina mantenuta hanno un equilibrio alterato di cellule T distruttive delle isole (cellule T helper CD4 auto-reattive specifiche delle isole e cellule T killer CD8) e cellule T protettive delle isole (cellule T regolatorie) e possono avere un diverso rischio genetico Fattori di malattia autoimmune.

Scopo dello studio:

Per migliorare la nostra comprensione della produzione di insulina nelle persone con diagnosi di diabete di tipo 1.

TIGI è uno studio osservazionale caso controllo. Tutti i potenziali partecipanti saranno identificati da cure cliniche di routine o da coorti di ricerca esistenti gestite dalla Peninsula Research Bank come parte del NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). I potenziali partecipanti che sembrano soddisfare i criteri di ammissione riceveranno informazioni scritte sul progetto, seguite dall'opportunità di discutere il progetto in modo più dettagliato con un membro del gruppo di ricerca. Il team di ricerca sarà responsabile del processo di reclutamento.

I partecipanti saranno reclutati secondo l'etica del Regno Unito.

A tutti i partecipanti (o ai loro tutori legali) sarà richiesto di fornire il consenso informato scritto e saranno informati del loro diritto di ritirarsi dallo stallone in qualsiasi momento con pregiudizio o pericolo per qualsiasi futura assistenza clinica.

Ai partecipanti verrà chiesto di frequentare il NIHR Exeter Clinical Research Facility per un singolo appuntamento, dopo aver digiunato durante la notte. Per ridurre il carico del paziente, ai partecipanti che non sono in grado di visitare la struttura di ricerca verrà offerto un appuntamento a livello locale (ad es. Chirurgia a domicilio o medico di base). Gli sarà stato chiesto di fornire un campione di urina da raccogliere 2 ore dopo il pasto principale il giorno prima della visita di studio (per l'analisi dell'UCPCR).

I campioni di sangue verranno raccolti al basale (a digiuno) ea 0, 30,60, 90 e 120 minuti dopo il pasto per i partecipanti adulti che frequentano la struttura di ricerca. Per i bambini di età inferiore a 16 anni e tutti i partecipanti reclutati a casa, i campioni verranno raccolti solo 90 minuti dopo il pasto.

I dati di riferimento includeranno: altezza (m), peso (kg), età della diagnosi, trattamento insulinico attuale e precedente e storia familiare di diabete.

Verranno raccolti campioni di sangue per il peptide C del siero e altri biochimici di routine, estrazione del DNA (per la tipizzazione HLA e tipizzazione SNP del rischio T1D), cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) per l'analisi di cellule T autoreattive e regolatorie e plasma e siero campioni da conservare per future analisi.

Tutti i campioni saranno opportunamente etichettati in conformità con il Data Protection Act del 1998. I campioni biologici raccolti dai partecipanti saranno trasportati, conservati, consultati e trattati in conformità con la legislazione nazionale relativa all'uso e alla conservazione del tessuto umano a fini di ricerca. I partecipanti avranno l'opportunità di acconsentire a regalare campioni alla fine dello studio per ricerche future.

Sicurezza: i campioni di sangue saranno raccolti da personale addestrato alla venopuntura. Qualsiasi potenziale disagio o effetto collaterale sarà equivalente a quello sperimentato nelle cure cliniche di routine. Rischio di iperglicemia (dal consumo di un pasto senza la loro solita insulina durante i pasti): i partecipanti saranno attentamente monitorati durante e dopo la loro visita dal team di ricerca di specialisti del diabete. Se necessario, verrà fornito un consiglio / supporto appropriato.

Potenziale vantaggio: a breve termine speriamo di ottenere una migliore comprensione delle cause del T1D. A lungo termine questo lavoro può portare a migliori trattamenti terapeutici, vaccinali e di trapianto per il T1D.

Effetti avversi: in caso di eventi avversi imprevisti che possibilmente, probabilmente o sicuramente sono correlati a una procedura dello studio, verranno segnalati allo Sponsor e all'IC entro 24 ore dal momento in cui il team di ricerca ne viene a conoscenza.

Riservatezza: tutte le informazioni relative ai partecipanti allo studio saranno mantenute riservate e gestite in conformità con il Data Protection Act, NHS Caldicott Guardian, The Research Governance Framework for Health & Social Care e Research Ethics Committee Approval.

La data del partecipante sarà conservata in formato link-anonimizzato, con dati personali identificabili accessibili solo al personale con formazione in protezione dei dati che richiede queste informazioni per svolgere il proprio ruolo di studio.

Conservazione e archiviazione dei record: quando lo studio di ricerca è completo, è un requisito del Research Governance Framework e della Sponsor Trust Policy che i record vengano conservati per altri 15 anni.

Statistiche e dimensione del campione:

L'analisi principale consisterà nel valutare se esiste una differenza nel fenotipo immunitario dei pazienti con l'insulina endogena più (alto C-peptide) e meno (basso C-peptide) persistente rispetto alla durata.

Recluteremo almeno 110 pazienti in ciascun gruppo in linea con il precedente reclutamento a Exeter. Prevediamo che un minimo di 100 avrà confermato il peptide C estremo in ciascun gruppo. Ciò fornirà il 90% di potenza per rilevare a p1 SD nella funzione soppressiva media delle cellule T autoreattive e una differenza in proporzione del 39%.

La dimensione totale del campione per questo progetto sarà di almeno 250, per raggiungere il numero richiesto di pazienti con peptide C estremo come descritto sopra.

Entrambi i gruppi avranno una gamma di durata del diabete.

Il monitoraggio di questo studio garantirà la conformità con la buona pratica clinica. Gli investigatori consentiranno il monitoraggio, gli audit, la revisione del REC e le ispezioni regolamentari fornendo allo sponsor/i, alle autorità di regolamentazione e al REC l'accesso diretto ai dati di origine e ad altri documenti.

L'indennità NHS si applicherà ai partecipanti e l'assicurazione di responsabilità pubblica del Regno Unito è fornita dall'Università di Exeter.

Sviluppo del progetto e coinvolgimento degli utenti:

Il gruppo di studio avrà accesso al gruppo di rappresentanza degli utenti del NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). In linea con la strategia NHS Patient Carer and Public Involvement (PCPI), l'ECRF invita i rappresentanti degli utenti a contribuire allo sviluppo di vari progetti all'interno del suo portafoglio. Queste persone hanno accettato di mantenere i contatti e sono stati stabiliti incontri regolari in cui i ricercatori discutono lo sviluppo dei progetti in corso all'interno dell'ECRF.

Questo lavoro è finanziato da un ente di beneficenza per il diabete incentrato sul paziente, JDRF. Al termine dello studio, i dati saranno analizzati e un rapporto finale dello studio sarà preparato e presentato al finanziatore, allo sponsor e al comitato etico. I risultati saranno redatti e inviati per la pubblicazione su riviste peer reviewed. Gli abstract saranno presentati a convegni nazionali e internazionali. Le informazioni scritte sotto forma di lettera/newsletter che delineano i risultati chiave dello studio saranno pubblicate sulla pagina web dello studio.