Typ-1-Diabetes, Immunologie, Genetik und endogene Insulinproduktion (TIGI)

Hintergrund & Einführung:

Typ-1-Diabetes (T1D) ist eine Krankheit, die durch die Autoimmunzerstörung von Betazellen der Bauchspeicheldrüse verursacht wird. Es tritt häufig in der Kindheit mit erhöhtem Blutzucker auf und eine langfristige Insulinbehandlung ist erforderlich. Menschen, bei denen T1D diagnostiziert wurde, haben zum Zeitpunkt der Diagnose noch einige Betazellen der Bauchspeicheldrüse, und es wurde angenommen, dass diese verbleibenden insulinproduzierenden Zellen innerhalb der ersten Monate oder Jahre nach der Diagnose verloren gehen. Der zugrunde liegende Mechanismus für die Zerstörung von Betazellen ist eine T-Zell-gesteuerte Autoimmunität mit genetischen, umweltbedingten und immunologischen Assoziationen, die darauf hindeuten, dass das Immunsystem der Schlüssel zum Verlust von Betazellen der Bauchspeicheldrüse ist. Umfangreiche Forschungsarbeiten haben sich darauf konzentriert, Immunattacken bei T1D durch Immunsuppression oder Immunmodulation mit einer Vielzahl von Medikamenten und Impfstoffen zu verhindern, zu stoppen oder rückgängig zu machen. Diese Bemühungen waren weitgehend erfolglos und zeigen, dass wir, obwohl wir wissen, dass Autoimmunität entscheidend für die Entwicklung von T1D ist, immer noch nicht genug über spezifische Mechanismen wissen, um diesen Prozess erfolgreich zu stoppen. Durch ein besseres Verständnis der Rolle des Immunsystems bei T1D kann dies letztendlich zu besseren Behandlungen oder einer Umkehrung von T1D führen.

Im Gegensatz zum herkömmlichen Verständnis verlieren nicht alle Menschen mit T1D kurz nach der Diagnose die Insulinproduktion. Moderne Assays, die niedrige endogene Insulinspiegel nachweisen können, haben gezeigt, dass viele Menschen mit T1D noch viele Jahre nach der Diagnose niedrige Insulinspiegel produzieren. Es gibt auch eine kleinere Gruppe von Patienten, die trotz langjähriger T1D signifikante Insulinmengen produzieren. Umgekehrt gibt es einige Patienten, die nach der Diagnose sehr schnell das gesamte körpereigene Insulin verlieren.

Das Urin-C-Peptid-Kreatinin-Verhältnis ist eine neue Technik, die die Beurteilung der endogenen Insulinproduktion in einer Urinprobe ermöglicht, die von zu Hause aus verschickt wird. Dies hat die Beurteilung der Insulinproduktion bei über 1000 Patienten mit T1D im Südwesten Englands ermöglicht, wobei Patienten identifiziert wurden, die nach Jahren von T1D immer noch signifikante Mengen an Insulin produzieren, und andere Patienten, die die Insulinproduktion sehr schnell verloren haben.

Die zurückgehaltene endogene Insulinproduktion kann einen langsameren Autoimmunprozess mit einer Dämpfung der Immunantwort durch Regulierung innerhalb des Autoimmunsystems (Toleranz) oder ein „Ausbrennen“ des Autoimmunprozesses darstellen, wie es bei einigen anderen Autoimmunerkrankungen vorkommen kann. In ähnlicher Weise kann ein sehr schneller Verlust der Insulinproduktion das entgegengesetzte, aggressivere Ende des Spektrums darstellen.

Wir wollen dies untersuchen, indem wir die immunologischen Eigenschaften von Patienten mit T1D mit unterschiedlicher Diabetesdauer vergleichen und immer noch signifikant Insulin mit ähnlichen Gruppen produzieren, die kein Insulin produzieren.

Hypothesen:

Menschen mit lang andauerndem T1D und anhaltender endogener Insulinproduktion haben ein verändertes Gleichgewicht von inselzerstörenden T-Zellen (inselspezifische autoreaktive CD4-Helfer- und CD8-Killer-T-Zellen) und inselschützenden T-Zellen (regulatorische T-Zellen) und können ein unterschiedliches genetisches Risiko haben Faktoren für Autoimmunerkrankungen.

Studienziel:

Verbesserung unseres Verständnisses der Insulinproduktion bei Personen, bei denen Typ-1-Diabetes diagnostiziert wurde.

TIGI ist eine beobachtende Fall-Kontroll-Studie. Alle potenziellen Teilnehmer werden entweder aus der routinemäßigen klinischen Versorgung oder aus bestehenden Forschungskohorten ausgewählt, die von der Peninsula Research Bank als Teil der NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF) verwaltet werden. Potenzielle Teilnehmer, die die Teilnahmekriterien zu erfüllen scheinen, erhalten schriftliche Informationen zum Projekt, gefolgt von der Möglichkeit, das Projekt mit einem Mitglied des Forschungsteams ausführlicher zu besprechen. Das Forschungsteam wird für den Rekrutierungsprozess verantwortlich sein.

Die Teilnehmer werden nach britischer Ethik rekrutiert.

Alle Teilnehmer (oder ihre Erziehungsberechtigten) müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und werden über ihr Recht informiert, jederzeit aus dem Gestüt auszutreten, wenn eine zukünftige klinische Versorgung beeinträchtigt oder gefährdet wird.

Die Teilnehmer werden gebeten, die NIHR Exeter Clinical Research Facility für einen einzigen Termin zu besuchen, nachdem sie über Nacht gefastet haben. Um die Patientenbelastung zu reduzieren, wird Teilnehmern, die die Forschungseinrichtung nicht besuchen können, ein Termin vor Ort angeboten (z. B. Hausarzt oder Hausarzt). Sie wurden gebeten, eine Urinprobe abzugeben, die 2 Stunden nach ihrer Hauptmahlzeit am Tag vor dem Studienbesuch zu entnehmen ist (zur Analyse von UCPCR).

Blutproben werden zu Studienbeginn (nüchtern) und 0, 30, 60, 90 und 120 Minuten nach dem Essen für erwachsene Teilnehmer, die die Forschungseinrichtung besuchen, entnommen. Bei Kindern unter 16 Jahren und allen zu Hause rekrutierten Teilnehmern werden die Proben nur 90 Minuten nach dem Essen entnommen.

Zu den Ausgangsdaten gehören: Körpergröße (m), Gewicht (kg), Diagnosealter, aktuelle und frühere Insulinbehandlung und familiäre Vorgeschichte von Diabetes.

Blutproben werden für Serum-C-Peptide und andere routinemäßige Biochemie, DNA-Extraktion (für HLA-Typisierung und T1D-Risiko-SNP-Typisierung), periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) zur Analyse von autoreaktiven und regulatorischen T-Zellen sowie Plasma und Serum entnommen Proben zur Aufbewahrung für zukünftige Analysen.

Alle Proben werden gemäß dem Datenschutzgesetz von 1998 entsprechend gekennzeichnet. Die von den Teilnehmern gesammelten biologischen Proben werden gemäß den nationalen Rechtsvorschriften zur Verwendung und Aufbewahrung von menschlichem Gewebe zu Forschungszwecken transportiert, gelagert, zugänglich gemacht und verarbeitet. Die Teilnehmer haben die Möglichkeit, am Ende der Studie zuzustimmen, Proben für zukünftige Forschungszwecke zu verschenken.

Sicherheit: Blutproben werden von in Venenpunktion geschultem Personal entnommen. Mögliche Beschwerden oder Nebenwirkungen entsprechen denen, die bei der routinemäßigen klinischen Behandlung auftreten. Risiko einer Hyperglykämie (durch eine Mahlzeit ohne ihr übliches Mahlzeiteninsulin): Die Teilnehmer werden während und nach ihrem Besuch engmaschig vom Forschungsteam der Diabetesspezialisten überwacht. Bei Bedarf erfolgt eine entsprechende Beratung/Unterstützung.

Möglicher Nutzen: Kurzfristig erhoffen wir uns ein besseres Verständnis der Ursachen von T1D. Langfristig könnte diese Arbeit zu verbesserten therapeutischen, Impfstoff- und Transplantationsbehandlungen für T1D führen.

Unerwünschte Wirkungen: Sollten unvorhergesehene unerwünschte Ereignisse auftreten, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit einem Studienverfahren zusammenhängen, werden sie dem Sponsor und CI innerhalb von 24 Stunden, nachdem das Forschungsteam davon Kenntnis erlangt hat, gemeldet.

Vertraulichkeit: Alle Informationen zu Studienteilnehmern werden vertraulich behandelt und in Übereinstimmung mit dem Datenschutzgesetz, dem NHS Caldicott Guardian, dem Research Governance Framework for Health & Social Care und der Genehmigung des Research Ethics Committee verwaltet.

Die Teilnehmerdaten werden in einem Link-anonymisierten Format gespeichert, wobei personenbezogene Daten nur für im Datenschutz geschultes Personal zugänglich sind, das diese Informationen zur Erfüllung seiner Studienrolle benötigt.

Aufbewahrung und Archivierung von Aufzeichnungen: Nach Abschluss der Forschungsstudie ist es eine Anforderung des Research Governance Framework und der Sponsor Trust Policy, dass die Aufzeichnungen für weitere 15 Jahre aufbewahrt werden.

Statistik & Stichprobengröße:

Die Hauptanalyse besteht darin, zu beurteilen, ob es einen Unterschied im Immunphänotyp von Patienten mit dem meisten (hohes C-Peptid) und dem geringsten (niedriges C-Peptid) persistentem endogenem Insulin im Verhältnis zur Dauer gibt.

Wir werden in Übereinstimmung mit der vorherigen Rekrutierung in Exeter mindestens 110 Patienten in jeder Gruppe rekrutieren. Wir sagen voraus, dass mindestens 100 in jeder Gruppe extremes C-Peptid bestätigt haben werden. Dies ergibt 90 % Nachweisstärke bei p1 SD in der mittleren suppressiven Funktion von autoreaktiven T-Zellen und einen Unterschied im Anteil von 39 %.

Die Gesamtprobengröße für dieses Projekt beträgt mindestens 250, um die erforderliche Anzahl von Patienten mit extremem C-Peptid wie oben beschrieben zu erreichen.

Beide Gruppen haben eine Reihe von Diabetesdauern.

Die Überwachung dieser Studie wird die Einhaltung der Guten Klinischen Praxis sicherstellen. Die Ermittler gestatten Überwachung, Audits, REC-Überprüfungen und behördliche Inspektionen, indem sie dem/den Sponsor(en), Aufsichtsbehörden und REC direkten Zugang zu Quelldaten und anderen Dokumenten gewähren.

Für die Teilnehmer gilt eine NHS-Haftungsfreistellung und die britische Haftpflichtversicherung wird von der University of Exeter bereitgestellt.

Projektentwicklung und Nutzerbeteiligung:

Das Studienteam hat Zugang zur Benutzervertretergruppe der NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). In Übereinstimmung mit der Strategie des NHS Patient Carer and Public Involvement (PCPI) lädt die ECRF Nutzervertreter ein, zur Entwicklung verschiedener Projekte innerhalb ihres Portfolios beizutragen. Diese Personen haben vereinbart, den Kontakt aufrechtzuerhalten, und es wurden regelmäßige Treffen eingerichtet, bei denen Forscher die Entwicklung aktueller Projekte innerhalb des ECRF diskutieren.

Diese Arbeit wird von einer patientenorientierten Diabetes-Wohltätigkeitsorganisation, JDRF, finanziert. Nach Abschluss der Studie werden die Daten analysiert und ein abschließender Studienbericht erstellt und dem Geldgeber, Sponsor und der Ethikkommission vorgelegt. Die Ergebnisse werden aufgeschrieben und zur Veröffentlichung in von Experten begutachteten Zeitschriften eingereicht. Abstracts werden bei nationalen und internationalen Konferenzen eingereicht. Schriftliche Informationen in Form eines Briefes/Newsletters mit den wichtigsten Ergebnissen der Studie werden auf der Studienwebseite veröffentlicht.