제1형 당뇨병, 면역학, 유전학 및 내인성 인슐린 생산 (TIGI)

배경 및 소개:

제1형 당뇨병(T1D)은 췌장 베타 세포의 자가면역 파괴로 인해 발생하는 질병입니다. 그것은 일반적으로 고혈당으로 어린 시절에 나타나며 장기간의 인슐린 치료가 필요합니다. T1D 진단을 받은 사람들은 진단 시 일부 췌장 베타 세포가 남아 있으며 이 남아있는 인슐린 생산 세포는 진단 후 처음 몇 달 또는 몇 년 이내에 손실된 것으로 생각되었습니다. 베타 세포 파괴의 기본 메커니즘은 췌장 베타 세포 손실의 핵심으로 면역계를 가리키는 유전적, 환경적 및 면역 연관성을 갖는 T 세포 구동 자가면역입니다. 광범위한 연구는 다양한 약물 및 백신으로 면역 억제 또는 면역 조절을 사용하여 T1D에서 면역 공격을 예방, 중단 또는 역전시키는 데 중점을 두었습니다. 이러한 노력은 대체로 성공하지 못했으며 자가면역이 T1D의 발달에 중요하다는 것을 알고 있지만 이 과정을 성공적으로 중지할 수 있는 특정 메커니즘에 대해 아직 충분히 알지 못한다는 것을 보여줍니다. T1D에서 면역 체계의 역할을 더 잘 이해함으로써 궁극적으로 T1D의 더 나은 치료 또는 역전으로 이어질 수 있습니다.

기존의 이해와는 달리, T1D를 가진 모든 사람들이 진단 직후 인슐린 생산을 잃는 것은 아닙니다. 낮은 수준의 내인성 인슐린을 검출할 수 있는 현대 분석은 T1D를 가진 많은 사람들이 진단 후 수년 동안 낮은 수준의 인슐린을 만든다는 것을 보여주었습니다. 수년 동안 T1D를 앓았음에도 불구하고 상당한 양의 인슐린을 생성하는 소규모 환자 그룹도 있습니다. 반대로, 진단 후 모든 내인성 인슐린이 매우 빠르게 손실되는 것처럼 보이는 일부 환자가 있습니다.

소변 C-펩티드 크레아티닌 비율은 가정에서 게시된 소변 샘플에서 내인성 인슐린 생산을 평가할 수 있는 새로운 기술입니다. 이를 통해 영국 남서부 지역의 1000명 이상의 T1D 환자에서 수년간의 T1D 후에도 여전히 상당한 양의 인슐린을 생산하는 환자와 매우 빠르게 인슐린 생산을 잃은 다른 환자를 식별하여 인슐린 생산을 평가할 수 있었습니다.

유지된 내인성 인슐린 생산은 자가면역 시스템 내의 조절(내성)에 의한 면역 반응의 약화 또는 일부 다른 자가면역 질환에서 발생할 수 있는 자가면역 과정의 "소진"과 함께 느린 자가면역 과정을 나타낼 수 있습니다. 유사하게, 인슐린 생산의 매우 빠른 손실은 그 반대의 더 공격적인 스펙트럼의 끝을 나타낼 수 있습니다.

우리는 당뇨병 기간의 범위와 함께 T1D 환자의 면역학적 특성을 비교하고 인슐린을 만들지 않는 유사한 그룹과 여전히 유의미한 인슐린을 만들어 이를 연구하는 것을 목표로 합니다.

가설:

T1D가 오래 지속되고 내인성 인슐린 생산이 유지되는 사람은 섬 파괴 T 세포(섬 특이 자동 반응성 CD4 도우미 및 CD8 킬러 T 세포)와 섬 보호 T 세포(조절 T 세포)의 균형이 변경되어 유전적 위험이 다를 수 있습니다. 자가 면역 질환의 요인.

연구 목표:

제1형 당뇨병 진단을 받은 개인의 인슐린 생산에 대한 이해를 향상시키기 위함입니다.

TIGI는 관찰 사례 관리 연구입니다. 모든 잠재적 참가자는 일상적인 임상 치료 또는 NIHR Exeter Clinical Research Facility(ECRF)의 일부로 Peninsula Research Bank에서 관리하는 기존 연구 코호트에서 식별됩니다. 참가 기준을 충족하는 것으로 보이는 잠재적 참가자에게는 프로젝트에 대한 서면 정보가 제공되며, 연구팀 구성원과 프로젝트에 대해 보다 자세히 논의할 수 있는 기회가 제공됩니다. 연구팀은 모집 과정을 책임질 것입니다.

참가자는 영국 전역의 윤리에 따라 모집됩니다.

모든 참가자(또는 법적 보호자)는 서면 동의서를 제공해야 하며 향후 임상 치료에 대한 편견이나 위험이 있는 경우 언제든지 스터드에서 철회할 수 있는 권리에 대해 알려줍니다.

참가자는 NIHR Exeter Clinical Research Facility에서 하룻밤 금식한 후 단일 약속을 위해 참석해야 합니다. 환자의 부담을 줄이기 위해 연구 시설을 방문할 수 없는 참가자는 현지에서 약속(예: 가정 또는 GP 수술)을 제공받을 것입니다. 그들은 연구 방문 전날 주요 식사 후 2시간 후에 수집할 소변 샘플을 제공하도록 요청받았을 것입니다(UCPCR 분석을 위해).

혈액 샘플은 연구 시설에 참석하는 성인 참가자를 위해 기준선(금식)과 식사 후 0, 30, 60, 90 및 120분에 수집됩니다. 16세 미만의 어린이 및 집에서 모집된 모든 참가자의 경우, 샘플은 식후 90분에만 수집됩니다.

기준선 데이터에는 키(m), 체중(kg), 진단 연령, 현재 및 이전 인슐린 치료 및 당뇨병 가족력이 포함됩니다.

혈청 C-펩티드 및 기타 일상적인 생화학, DNA 추출(HLA 유형 및 T1D 위험 SNP 유형), 자동 반응 및 조절 T 세포 분석을 위한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 혈장 및 혈청을 위해 혈액 샘플을 수집합니다. 향후 분석을 위해 보관할 샘플.

모든 샘플에는 1998년 데이터 보호법에 따라 적절하게 라벨이 지정됩니다. 참가자로부터 수집한 생물학적 샘플은 연구 목적을 위한 인체 조직의 사용 및 보관과 관련된 국가 법률에 따라 운송, 보관, 접근 및 처리됩니다. 참가자는 향후 연구를 위해 연구가 끝날 때 선물 샘플에 동의할 기회를 갖게 됩니다.

안전: 혈액 샘플은 정맥 천자 교육을 받은 직원이 채취합니다. 잠재적인 불편함이나 부작용은 일상적인 임상 치료에서 경험하는 것과 동일합니다. 고혈당 위험(일반적인 식사 시간 인슐린 없이 식사를 함으로써): 참가자는 당뇨병 전문 연구팀에 의해 방문 중 및 방문 후에 면밀히 모니터링됩니다. 필요한 경우 적절한 조언/지원이 제공됩니다.

잠재적 이점: 단기적으로 우리는 T1D의 원인에 대한 이해를 높일 수 있기를 바랍니다. 장기적으로 이 작업은 T1D에 대한 개선된 치료, 백신 및 이식 치료로 이어질 수 있습니다.

역효과: 연구 절차와 관련이 있을 수 있거나 확실히 관련이 있는 예상치 못한 부작용이 발생하는 경우 연구팀이 사건을 인지한 후 24시간 이내에 후원자와 CI에 보고됩니다.

기밀성: 연구 참가자와 관련된 모든 정보는 데이터 보호법, NHS Caldicott Guardian, The Research Governance Framework for Health & Social Care 및 Research Ethics Committee Approval에 따라 기밀로 유지되고 관리됩니다.

참가자 날짜는 연구 역할을 수행하기 위해 이 정보가 필요한 데이터 보호 교육을 받은 직원만 개인 식별 데이터에 액세스할 수 있는 링크 익명 형식으로 진행됩니다.

기록 보존 및 보관: 연구가 완료되면 연구 거버넌스 프레임워크 및 후원자 신탁 정책의 요구 사항에 따라 기록을 추가로 15년 동안 보관해야 합니다.

통계 및 샘플 크기:

주요 분석은 기간에 비해 지속성 내인성 인슐린이 가장 많은(높은 C-펩티드) 환자와 가장 적은(낮은 C-펩티드) 지속성 내인성 인슐린을 가진 환자의 면역 표현형에 차이가 있는지 평가하는 것입니다.

우리는 Exeter에서 이전 모집에 따라 각 그룹에서 최소 110명의 환자를 모집할 것입니다. 우리는 각 그룹에서 최소 100개의 극단적인 C-펩티드가 확인될 것으로 예상합니다. 이는 자동 반응성 T 세포의 평균 억제 기능에서 p1 SD에서 감지할 수 있는 90%의 전력과 39%의 비율 차이를 제공합니다.

이 프로젝트의 총 샘플 크기는 위에 자세히 설명된 것과 같이 극심한 C-펩티드를 가진 필요한 환자 수를 달성하기 위해 최소 250명이 될 것입니다.

두 그룹 모두 다양한 당뇨병 지속 기간을 갖습니다.

이 연구를 모니터링하면 Good Clinical Practice를 준수할 수 있습니다. 조사관은 스폰서, 규제 기관 및 REC에 소스 데이터 및 기타 문서에 대한 직접 액세스를 제공하여 모니터링, 감사, REC 검토 및 규제 검사를 허용합니다.

NHS 면책은 참가자에게 적용되며 영국 공공 책임 보험은 엑시터 대학에서 제공합니다.

프로젝트 개발 및 사용자 참여:

연구 팀은 NIHR Exeter Clinical Research Facility(ECRF)의 사용자 대표 그룹에 액세스할 수 있습니다. NHS PCPI(Patient Carer and Public Involvement) 전략에 따라 ECRF는 포트폴리오 내의 다양한 프로젝트 개발에 기여할 사용자 대표를 초대합니다. 이 개인들은 연락을 유지하기로 동의했으며 연구자들이 ECRF 내에서 현재 프로젝트의 개발에 대해 논의하는 정기 회의를 마련했습니다.

이 작업은 환자 중심의 당뇨병 자선 단체인 JDRF에서 자금을 지원합니다. 연구가 완료되면 데이터를 분석하고 최종 연구 보고서를 작성하여 자금 제공자, 후원자 및 윤리 위원회에 제출합니다. 결과는 동료 검토 저널(들)에 게시하기 위해 작성 및 제출됩니다. 초록은 국내 및 국제 회의에 제출됩니다. 연구의 주요 결과를 요약한 편지/뉴스레터 형식의 서면 정보는 연구 웹 페이지에 게시됩니다.