Type 1-diabetes, immunologi, genetikk og endogen insulinproduksjon (TIGI)

Bakgrunn og introduksjon:

Type 1 diabetes (T1D) er en sykdom forårsaket av autoimmun ødeleggelse av betaceller i bukspyttkjertelen. Det opptrer ofte i barndommen med forhøyet blodsukker og langvarig insulinbehandling er nødvendig. Personer som er diagnostisert med T1D har noen betaceller fra bukspyttkjertelen igjen ved diagnose, og disse gjenværende insulinproduserende cellene ble antatt å gå tapt i løpet av de første månedene eller årene etter diagnosen. Den underliggende mekanismen for ødeleggelse av betaceller er T-celledrevet autoimmunitet med genetiske, miljømessige og immune assosiasjoner som peker mot at immunsystemet er nøkkelen til tap av betaceller i bukspyttkjertelen. Omfattende forskning har fokusert på å prøve å forhindre, stoppe eller reversere immunangrep i T1D ved bruk av immunsuppresjon eller immunmodulering med en rekke medisiner og vaksiner. Disse forsøkene har stort sett vært mislykkede og viser at selv om vi vet at autoimmunitet er avgjørende for utviklingen av T1D, vet vi fortsatt ikke nok om spesifikke mekanismer for å lykkes med å stoppe denne prosessen. Ved bedre å forstå rollen til immunsystemet i T1D, kan dette til slutt føre til bedre behandlinger eller reversering av T1D.

I motsetning til konvensjonell forståelse, mister ikke alle mennesker med T1D insulinproduksjon like etter diagnosen. Moderne analyser som kan oppdage lave nivåer av endogent insulin har vist at mange mennesker med T1D lager lave nivåer av insulin i mange år etter diagnosen. Det er også en mindre gruppe pasienter som lager betydelige mengder insulin til tross for at de har hatt T1D i mange år. Motsatt er det noen pasienter som ser ut til å miste alt endogent insulin veldig raskt etter diagnosen.

Urin C-peptid Kreatinin ratio er en ny teknikk som gjør det mulig å vurdere endogen insulinproduksjon i en urinprøve som legges ut hjemmefra. Dette har gjort det mulig å vurdere insulinproduksjonen hos over 1000 pasienter med T1D i Sørvest-England med identifisering av pasienter som fortsatt lager betydelige mengder insulin etter år med T1D, og ​​andre pasienter som har mistet insulinproduksjonen veldig raskt.

Beholdt endogen insulinproduksjon kan representere en langsommere autoimmun prosess, med en demping av immunresponsen ved regulering i autoimmunsystemet (toleranse), eller en "utbrenning" av prosessen med autoimmunitet som kan skje ved noen andre autoimmune sykdommer. På samme måte kan svært raskt tap av insulinproduksjon representere den motsatte, mer aggressive enden av spekteret.

Vi tar sikte på å studere dette ved å sammenligne immunologiske egenskaper hos pasienter med T1D, med en rekke diabetesvarighet, og fortsatt lage betydelig insulin med lignende grupper som ikke lager noe.

Hypoteser:

Personer med langvarig T1D og opprettholdt endogen insulinproduksjon har en endret balanse mellom øydestruktive T-celler (øyspesifikke autoreaktive CD4-hjelper- og CD8-killer-T-celler) og øybeskyttende T-celler (regulatoriske T-celler) og kan ha ulik genetisk risiko faktorer for autoimmun sykdom.

Studiemål:

For å forbedre vår forståelse av insulinproduksjon hos personer diagnostisert med type 1 diabetes.

TIGI er en observasjonell case-kontrollstudie. Alle potensielle deltakere vil bli identifisert fra enten rutinemessig klinisk behandling eller fra eksisterende forskningskohorter administrert av Peninsula Research Bank som en del av NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). Potensielle deltakere som ser ut til å oppfylle opptakskriteriene vil få skriftlig informasjon om prosjektet, etterfulgt av mulighet til å diskutere prosjektet mer detaljert med et medlem av forskerteamet. Forskerteamet vil være ansvarlig for rekrutteringsprosessen.

Deltakere vil bli rekruttert under britisk etikk.

Alle deltakere (eller deres juridiske foresatte) vil bli pålagt å gi skriftlig informert samtykke og vil bli informert om deres rett til å trekke seg fra studen når som helst med fordommer eller fare for fremtidig klinisk behandling.

Deltakerne vil bli bedt om å delta på NIHR Exeter Clinical Research Facility for en enkelt avtale, etter å ha fastet over natten. For å redusere pasientbyrden vil deltakere som ikke kan besøke forskningsanlegget få tilbud om time lokalt (f.eks. hjemme- eller fastlegekirurgi). De vil ha blitt bedt om å gi en urinprøve som skal tas 2 timer etter hovedmåltidet dagen før studiebesøket (for analyse av UCPCR).

Blodprøver vil bli tatt ved baseline (fastende) og 0, 30, 60, 90 og 120 minutter etter måltid for voksne deltakere som deltar på forskningsanlegget. For barn under 16 år og alle deltakere som er rekruttert hjemme, vil prøver kun bli samlet inn 90 minutter etter måltid.

Grunndata vil inkludere: Høyde (m), vekt (kg), diagnosealder, nåværende og tidligere insulinbehandling og familiehistorie med diabetes.

Blodprøver vil bli samlet inn for serum C-peptid og annen rutinemessig biokjemi, DNA-ekstraksjon (for HLA-typing og T1D risiko SNP-typing), perifere blodmononukleære celler (PBMC) for analyse av autoreaktive og regulatoriske T-celler, og plasma og serum prøver for lagring for fremtidig analyse.

Alle prøver vil være passende merket i samsvar med 1998 Data Protection Act. Biologiske prøver samlet inn fra deltakere vil bli transportert, lagret, tilgang til og behandlet i samsvar med nasjonal lovgivning knyttet til bruk og lagring av humant vev til forskningsformål. Deltakerne vil ha mulighet til å samtykke til gaveprøver på slutten av studien for fremtidig forskning.

Sikkerhet: Blodprøver vil bli tatt av personale med opplæring i venepunktur. Eventuelle potensielle ubehag eller bivirkninger vil tilsvare det som oppleves i rutinemessig klinisk behandling. Risiko for hyperglykemi (fra å ha et måltid uten sitt vanlige måltidsinsulin): Deltakerne vil bli nøye overvåket under og etter besøket av diabetesspesialistforskerteamet. Passende råd/støtte vil bli gitt om nødvendig.

Potensiell fordel: På kort sikt håper vi å få en bedre forståelse av årsakene til T1D. På lengre sikt kan dette arbeidet føre til forbedrede terapeutiske, vaksine- og transplantasjonsbehandlinger for T1D.

Bivirkninger: Skulle det oppstå uforutsette uønskede hendelser som muligens, sannsynligvis eller definitivt er relatert til en studieprosedyre, vil de bli rapportert til sponsoren og CI innen 24 timer etter at forskerteamet ble oppmerksom på hendelsen.

Konfidensialitet: All informasjon knyttet til studiedeltakere vil bli holdt konfidensiell og administreres i samsvar med Data Protection Act, NHS Caldicott Guardian, The Research Governance Framework for Health & Social Care and Research Ethics Committee Approval.

Deltakerdatoen vil bli holdt i lenkeanonymisert format, med personlig identifiserbar data kun tilgjengelig for personell med opplæring i databeskyttelse som trenger denne informasjonen for å utføre studierollen sin.

Oppbevaring og arkivering av journaler: Når forskningsstudien er fullført, er det et krav i forskningsstyringsrammeverket og sponsorpolitikken at journalene oppbevares i ytterligere 15 år.

Statistikk og prøvestørrelse:

Hovedanalysen vil være å vurdere om det er forskjell i immunfenotypen til pasienter med mest (Høyt C-peptid) og minst (Lavt C-peptid) persisterende endogent insulin i forhold til varighet.

Vi skal rekruttere minst 110 pasienter i hver gruppe i tråd med tidligere rekruttering i Exeter. Vi spår at minimum 100 vil ha bekreftet ekstrem C-peptid i hver gruppe. Dette vil gi 90 % kraft til å detektere ved p1 SD i den gjennomsnittlige suppressive funksjonen til autoreaktive T-celler og en forskjell i andel på 39 %.

Den totale prøvestørrelsen for dette prosjektet vil være minst 250, for å oppnå det nødvendige antallet pasienter med ekstremt C-peptid som beskrevet ovenfor.

Begge gruppene vil ha en rekke diabetesvarighet.

Overvåking av denne studien vil sikre samsvar med god klinisk praksis. Etterforskerne vil tillate overvåking, revisjoner, REC-gjennomgang og regulatoriske inspeksjoner ved å gi sponsor(e), regulatorer og REC direkte tilgang til kildedata og andre dokumenter.

NHS-erstatning vil gjelde for deltakere og britisk offentlig ansvarsforsikring er gitt av University of Exeter.

Prosjektutvikling og brukerinvolvering:

Studieteamet vil ha tilgang til brukerrepresentantgruppen til NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). I tråd med NHS Patient Carer and Public Involvement (PCPI)-strategien inviterer ECRF brukerrepresentanter til å bidra til utviklingen av ulike prosjekter innenfor sin portefølje. Disse personene har blitt enige om å opprettholde kontakt, og det er etablert regelmessige møter der forskere diskuterer utviklingen av aktuelle prosjekter innenfor ECRF.

Dette arbeidet er finansiert av en pasientfokusert diabetesorganisasjon, JDRF. Etter fullføring av studien vil dataene bli analysert og en endelig studierapport vil bli utarbeidet og sendt til finansierer, sponsor og etikkkomité. Resultater vil bli skrevet opp og sendt inn for publisering i fagfellevurdert tidsskrift(er). Sammendrag vil bli sendt til nasjonale og internasjonale konferanser. Skriftlig informasjon i form av et brev/nyhetsbrev som beskriver hovedfunnene fra studien vil bli lagt ut på studiens nettside.