Retifanlimab 和 Epacadostat 联合放疗和贝伐珠单抗治疗复发性神经胶质瘤患者

纳入标准：

• 复发性 WHO 4 级胶质母细胞瘤或胶质肉瘤，包括胶质母细胞瘤和 WHO 4 级星形细胞瘤或 WHO 级别高级别胶质瘤的分子特征。
• 允许使用其他 GBM 变体和“二级 GBM”。 所有复发不止一次的 4 级神经胶质瘤都可能包括在内，因为多次复发的 4 级神经胶质瘤患者的预后可能不会因 IDH 突变状态而不同。
• 疾病必须已经复发，并且患者必须是再次照射和贝伐珠单抗的候选者。 允许任意次数的重复。
• 根据 RANO 标准，患者必须患有可测量的疾病。 当病灶是二维的且在两个垂直直径上具有≥5 mm 的明确边界时，病灶将被认为是可测量的。
• 允许先前短暂使用贝伐珠单抗治疗脑水肿或放射性坏死，无需洗脱期。 如果在注册前超过 4 个月使用贝伐单抗治疗疾病，则允许事先使用贝伐珠单抗。
• 至少 18 岁。
• 卡诺夫斯基表现状态 ≥ 60%

• 正常的骨髓和器官功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,000/mcL
  • 血小板 ≥ 75,000/mcL
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 或 > 5.6 mmol/L（满足此标准可接受输血）
  • 血清肌酐 ≤ ULN 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 Cockcroft-Gault 为患者设计的 m2
  • 血清总胆红素≤ 1.5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x IULN
  • INR 或 PT ≤ 1.5 x IULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
  • aPTT ≤ 1.5 x IULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内
• 任何大手术（例如开颅手术）和手术伤口完全愈合至少 28 天，LITT 或活检至少 14 天。 手术前，必须有根据上述 RANO 标准可测量的进展性疾病 (PD) 的影像学证据。
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用高效避孕措施（激素或屏障避孕方法、禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的治疗医生。
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的文件，如果适用）。
• 允许预先使用 Optune 设备，没有清洗期。 但是，不允许在接受本试验治疗时同时使用 Optune。

排除标准：

• 目前正在接受任何其他调查代理人。
• 归因于与 epacadostat、retifanlimab、bevacizumab 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 注册时地塞米松剂量 > 4 mg 每天（研究期间允许使用更高剂量的类固醇来控制症状）。
• 研究治疗开始前 6 个月内有颅内脓肿病史。
• 患有活动性自身免疫性疾病或综合征（即 中度或重度类风湿性关节炎、中度或重度银屑病、多发性硬化症、活动性炎症性肠病）在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）或正在接受全身治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病的治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。 如果受试者患有白斑病、已解决的儿童哮喘/过敏症、I 型糖尿病、由于自身免疫病症仅需要激素替代治疗导致的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或在没有外部治疗的情况下预计不会复发的病症，则允许受试者入组扳机。
• 患有严重的急性或慢性疾病，包括免疫性结肠炎、炎症性肠病、免疫性肺炎、肺纤维化，或精神疾病，包括最近（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为，或可能增加与自杀相关风险的实验室异常研究参与或研究治疗给药或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
• 进行过同种异体组织/实体器官移植。
• 有需要静脉内抗生素治疗的活动性感染。 有已知的活动性结核病史（TB；结核杆菌）。
• 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或 IDO 抑制剂的治疗。
• 如果患者被纳入方案B，他们在筛选前21天内禁止接受单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）或具有显着MAOI活性的药物（杜冷丁、利奈唑胺、亚甲蓝）。
• 如果患者被纳入方案 B，从筛选到随访期间使用任何 UGT1A9 抑制剂，包括阿维A、阿米替林、雄酮、环孢菌素、达沙替尼、双氯芬酸、二氟尼柳、依非韦伦、厄洛替尼、雌二醇（17-β）、氟他胺, 吉非替尼, 吉非罗齐, 甘草次酸, 甘草甜素, 伊马替尼, 丙咪嗪, 酮康唑, 亚油酸补充剂, 甲芬那酸, 麦考酚酸, 尼氟酸, 尼罗替尼, 苯巴比妥, 保泰松, 苯妥英钠, 丙磺舒, 异丙酚, 奎尼丁, 利托那韦, 索拉非尼, 磺吡酮, 丙戊酸酸，维拉帕米禁用。
• 如果患者被纳入方案 B，则从筛选到治疗结束期间禁止使用益生菌。
• 如果患者被纳入方案 B，则禁止使用华法林。 如果在进行研究期间需要抗凝治疗并且非华法林治疗方案不可行，参与者必须停止研究治疗。
• 长期使用全身性抗生素（> 14 天）除非医疗监督员审查和批准。
• 接受血清素能药物后有任何血清素综合征 (SS) 病史。
• 有不受控制的 HIV（HIV 1/2 抗体）。 控制良好的 HIV 定义为 CD4+ 计数 > 300 个细胞、检测不到病毒载量并接受 HAART/ART。 没有任何 HIV 病史的患者不需要研究特定的 HIV 检测。
• 患有不受控制的活动性乙型肝炎（例如，通过定量 RT PCR 检测到 HBsAg 反应性或 HBV DNA）或丙型肝炎（例如 检测到 HCsAg 反应性或 HCV RNA [定性或定量]）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于具有临床意义的（即 活动）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 60 个月）、充血性心力衰竭（≥ NYHA II 级）、不稳定型心绞痛或需要药物治疗的严重心律失常.
• 研究者认为具有临床意义的异常心电图 (ECG) 的病史或存在。 筛选 QTc 间期 > 480 毫秒将需要研究者对患者的资格进行评估。 排除有左束支传导阻滞的受试者。
• 存在可能影响药物吸收的胃肠道疾病。
• 在研究治疗的第一剂给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；然而，鼻内流感疫苗（例如 FluMist) 是减毒活疫苗，不允许使用。
• 怀孕和/或哺乳。 有生育能力的女性在开始研究治疗之前必须进行阴性妊娠试验。