Retifanlimab a Epacadostat v kombinaci s ozařováním a bevacizumabem u pacientů s recidivujícími gliomy

Kritéria pro zařazení:

• Recidivující glioblastom nebo gliosarkom 4. stupně podle WHO, včetně molekulárních znaků glioblastomu a astrocytomu 4. stupně podle WHO nebo gliomu vysokého stupně podle WHO.
• Jiné varianty GBM a „sekundární GBM“ jsou povoleny. Mohou být zahrnuty všechny gliomy 4. stupně, které relabovaly více než jednou, protože prognóza pacientů s mnohonásobně recidivujícím gliomem 4. stupně se nemusí lišit podle stavu mutace IDH.
• Onemocnění se musí opakovat a pacient musí být kandidátem na opětovné ozáření a bevacizumab. Je povolen libovolný počet opakování.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RANO. Léze budou považovány za měřitelné, pokud jsou dvourozměrné s jasně definovanými okraji ≥5 mm ve dvou kolmých průměrech.
• Předchozí přechodné použití bevacizumabu k léčbě mozkového edému nebo radiační nekrózy je povoleno bez vymývacího období. Předchozí použití bevacizumabu je povoleno, pokud se používá k léčbě onemocnění, pokud je podáván více než 4 měsíce před registrací.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 60 %

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL
  • Krevní destičky ≥ 75 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl nebo > 5,6 mmol/l (pro splnění tohoto kritéria je přijatelná transfuze)
  • Sérový kreatinin ≤ ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 od Cockcroft-Gault pro pacienty
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • INR nebo PT ≤ 1,5 x IULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Minimálně 28 dní od jakéhokoli většího chirurgického zákroku, jako je kraniotomie a operační rána, je plně zhojena a alespoň 14 dní od LITT nebo biopsie. Před operací musí existovat obrazový důkaz měřitelného progresivního onemocnění (PD) podle kritérií RANO, jak je uvedeno výše.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).
• Předběžné použití zařízení Optune je povoleno bez vymývací doby. Současné použití Optune však není během léčby pro tuto studii povoleno.

Kritéria vyloučení:

• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako epacadostat, retifanlimab, bevacizumab nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Dávka dexamethasonu > 4 mg denně v době registrace (během studie je povolena vyšší dávka steroidu pro kontrolu symptomů).
• Intrakraniální absces v anamnéze během 6 měsíců před zahájením studijní terapie.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění nebo syndrom (tj. středně závažná nebo závažná revmatoidní artritida, středně závažná nebo závažná psoriáza, roztroušená skleróza, aktivní zánětlivé onemocnění střev), které vyžadovaly systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) nebo kteří dostávají systémovou léčbu terapie autoimunitního nebo zánětlivého onemocnění (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby. Subjekty se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, vyléčené dětské astma/atopii, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spoušť.
• Má závažný akutní nebo chronický zdravotní stav včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během minulého roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účast ve studii nebo podávání studijní léčby nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Má aktivní infekci vyžadující intravenózní antibiotickou léčbu. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB; bacillus tuberculosis).
• Podstoupil předchozí léčbu inhibitorem anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo IDO.
• Pokud je pacient zařazen do režimu B, nesmí během 21 dnů před screeningem užívat inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) nebo léky, které mají významnou aktivitu MAOI (meperidin, linezolid, methylenová modř).
• Pokud je pacient zařazen do režimu B, použití jakéhokoli inhibitoru UGT1A9 od screeningu až po období sledování, včetně acitretinu, amitriptylinu, androsteronu, cyklosporinu, dasatinibu, diklofenaku, diflunisalu, efavirenzu, erlotinibu, estradiolu (17-beta), flutamidu , gefitinib, gemfibrozil, kyselina glycyrrhetinová, glycyrrhizin, imatinib, imipramin, ketokonazol, doplňky kyseliny linolové, kyselina mefenamová, kyselina mykofenolová, kyselina niflumová, nilotinib, fenobarbital, fenylbutazon, prorafbenecid, propyradin, propyrafenycid, propyradin, sorafenibritonavir kyseliny a verapamilu je zakázáno.
• Pokud je pacient zařazen do režimu B, je používání probiotik od screeningu až po ukončení léčby zakázáno.
• Pokud je pacient zařazen do režimu B, je použití warfarinu zakázáno. Pokud je během provádění studie nutná antikoagulace a režimy bez warfarinu nejsou proveditelné, musí účastník studijní terapii přerušit.
• Chronické užívání systémových antibiotik (> 14 dní), pokud nebude přezkoumáno a schváleno lékařem.
• Jakákoli anamnéza serotoninového syndromu (SS) po podání serotonergních léků.
• Má nekontrolovaný HIV (HIV 1/2 protilátky). Dobře kontrolovaný HIV je definován jako počet CD4+ > 300 buněk, nedetekovatelná virová zátěž a příjem HAART/ART. Testování HIV specifické pro studii není vyžadováno u pacientů, kteří nemají žádnou předchozí anamnézu HIV.
• Má nekontrolovanou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní nebo HBV DNA detekovanou pomocí kvantové RT PCR) nebo hepatitidu C (např. HCsAg reaktivní nebo HCV RNA [kvalitativní nebo kvantitativní]).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 60 měsíců před zařazením), městnavé srdeční selhání (≥ NYHA II. třída), nestabilní angina pectoris nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu .
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný. Interval screeningu QTc > 480 ms bude vyžadovat zhodnocení vhodnosti pacienta zkoušejícím. Subjekty s blokem levého raménka jsou vyloučeny.
• Přítomnost gastrointestinálního stavu, který může ovlivnit absorpci léčiva.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením studijní léčby negativní těhotenský test.