Retifanlimab y epacadostat en combinación con radiación y bevacizumab en pacientes con gliomas recurrentes

Criterios de inclusión:

• Glioblastoma o gliosarcoma de grado 4 de la OMS recurrente, incluidas las características moleculares del glioblastoma y el astrocitoma de grado 4 de la OMS o el glioma de alto grado de grado de la OMS.
• Se permiten otras variantes de GBM y "GBM secundario". Se pueden incluir todos los gliomas de grado 4 que hayan recaído más de una vez, ya que el pronóstico de los pacientes con glioma de grado 4 recurrente múltiple puede no diferir según el estado de mutación de IDH.
• La enfermedad debe haber reaparecido y el paciente debe ser candidato para la reirradiación y bevacizumab. Se permite cualquier número de repeticiones.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RANO. Las lesiones se considerarán medibles cuando sean bidimensionales con márgenes claramente definidos de ≥5 mm en dos diámetros perpendiculares.
• Se permite el uso transitorio previo de bevacizumab para el edema cerebral o la necrosis por radiación sin un período de lavado. Se permite el uso previo de bevacizumab si se usa para el tratamiento de enfermedades si se administró más de 4 meses antes del registro.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 60 %

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mcL
  • Plaquetas ≥ 75.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL o > 5,6 mmol/L (la transfusión es aceptable para cumplir con este criterio)
  • Creatinina sérica ≤ LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 de Cockcroft-Gault para pacientes
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x NIU
  • INR o PT ≤ 1,5 x IULN a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • aPTT ≤ 1,5 x ILN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Al menos 28 días desde cualquier cirugía mayor, como craneotomía y herida quirúrgica, está completamente curada, y al menos 14 días desde LITT o biopsia. Antes de la cirugía, debe haber evidencia de imágenes de enfermedad progresiva medible (PD) según los criterios RANO como se indicó anteriormente.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).
• Se permite el uso previo del dispositivo Optune, sin período de lavado. Sin embargo, no se permite el uso simultáneo de Optune durante el tratamiento de este ensayo.

Criterio de exclusión:

• Actualmente recibe otros agentes en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a epacadostat, retifanlimab, bevacizumab u otros agentes utilizados en el estudio.
• Dosis de dexametasona > 4 mg diarios en el momento del registro (se permite una dosis más alta de esteroides para el control de los síntomas durante el estudio).
• Antecedentes de absceso intracraneal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene una enfermedad o síndrome autoinmune activo (es decir, artritis reumatoide moderada o severa, psoriasis moderada o severa, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal activa) que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores) o que están recibiendo tratamiento sistémico terapia para una enfermedad autoinmune o inflamatoria (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, asma/atopia infantil resuelta, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un tratamiento externo. desencadenar.
• Tiene una afección médica aguda o crónica grave que incluye colitis inmunitaria, enfermedad intestinal inflamatoria, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• Tiene una infección activa que requiere terapia con antibióticos por vía intravenosa. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB; bacillus tuberculosis).
• Ha recibido tratamiento previo con un inhibidor anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o IDO.
• Si un paciente está inscrito en el régimen B, tiene prohibido recibir inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o fármacos que tengan una actividad IMAO significativa (meperidina, linezolid, azul de metileno) dentro de los 21 días anteriores a la selección.
• Si un paciente está inscrito en el régimen B, el uso de cualquier inhibidor de UGT1A9 desde la detección hasta el período de seguimiento, incluidos acitretina, amitriptilina, androsterona, ciclosporina, dasatinib, diclofenaco, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiol (17-beta), flutamida , gefitinib, gemfibrozil, ácido glicirretínico, glicirricina, imatinib, imipramina, ketoconazol, suplementos de ácido linoleico, ácido mefenámico, ácido micofenólico, ácido niflúmico, nilotinib, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoína, probenecid, propofol, quinidina, ritonavir, sorafenib, sulfinpirazona, valproico ácido y verapamilo está prohibido.
• Si un paciente está inscrito en el régimen B, se prohíbe el uso de probióticos desde la selección hasta el final del tratamiento.
• Si un paciente está inscrito en el régimen B, se prohíbe el uso de warfarina. Si se necesita anticoagulación durante la realización del estudio y los regímenes sin warfarina no son factibles, el participante debe suspender la terapia del estudio.
• Uso crónico de antibióticos sistémicos (> 14 días) salvo revisión y aprobación del monitor médico.
• Cualquier antecedente de síndrome serotoninérgico (SS) después de recibir fármacos serotoninérgicos.
• Tiene VIH no controlado (anticuerpos VIH 1/2). El VIH bien controlado se define como recuento de CD4+ > 300 células, carga viral indetectable y recibir HAART/ART. No se requieren pruebas de VIH específicas del estudio para pacientes que no tienen antecedentes de VIH.
• Tiene hepatitis B activa no controlada (p. ej., HBsAg reactivo o ADN del VHB detectado mediante RT PCR cuantitativa) o hepatitis C (p. ej., Se detecta HCsAg reactivo o ARN del VHC [cualitativo o cuantitativo]).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a, clínicamente significativa (es decir, activo) enfermedad cardiovascular: accidente vascular cerebral/ictus (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 60 meses antes de la inscripción), insuficiencia cardíaca congestiva (≥ NYHA clase II), angina de pecho inestable o arritmia cardíaca grave que requiere medicación .
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. El intervalo QTc de detección > 480 ms requerirá la evaluación del investigador sobre la elegibilidad del paciente. Se excluyen los sujetos con bloqueo de rama izquierda.
• Presencia de una afección gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio del tratamiento del estudio.