Retifanlimab og Epacadostat i kombination med stråling og Bevacizumab hos patienter med tilbagevendende gliomer

Inklusionskriterier:

• Tilbagevendende WHO grad 4 glioblastom eller gliosarkom, herunder molekylære træk ved glioblastom og WHO grad 4 astrocytom eller WHO grad høj grad gliom.
• Andre GBM-varianter og "sekundær GBM" er tilladt. Alle grad 4 gliomer, der har fået tilbagefald mere end én gang, kan inkluderes, da prognosen for multiple recidiverende grad 4 gliompatienter muligvis ikke afviger baseret på IDH-mutationsstatus.
• Sygdommen skal være vendt tilbage, og patienten skal være kandidat til genbestråling og bevacizumab. Et hvilket som helst antal gentagelser er tilladt.
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RANO-kriterier. Læsioner vil blive betragtet som målbare, når de er todimensionale med klart definerede marginer på ≥5 mm i to vinkelrette diametre.
• Forudgående forbigående brug af bevacizumab til cerebralt ødem eller strålingsnekrose er tilladt uden en udvaskningsperiode. Forudgående brug af bevacizumab er tilladt, hvis det anvendes til behandling af sygdom, hvis det administreres mere end 4 måneder før registrering.
• Mindst 18 år.
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 60 %

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mcL
  • Blodplader ≥ 75.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL eller > 5,6 mmol/L (transfusion er acceptabel for at opfylde dette kriterium)
  • Serumkreatinin ≤ ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 af Cockcroft-Gault til patienter
  • Serum total bilirubin ≤ 1,5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • INR eller PT ≤ 1,5 x IULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Mindst 28 dage fra enhver større operation såsom kraniotomi og operationssår er fuldt helet, og mindst 14 dage fra LITT eller biopsi. Før operationen skal der være billeddiagnostisk bevis for målbar progressiv sygdom (PD) i henhold til RANO-kriterier som nævnt ovenfor.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge højeffektiv prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).
• Forudgående brug af Optune-enheden er tilladt uden en udvaskningsperiode. Samtidig brug af Optune er dog ikke tilladt under behandling for dette forsøg.

Ekskluderingskriterier:

• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som epacadostat, retifanlimab, bevacizumab eller andre midler, der blev brugt i undersøgelsen.
• Dexamethasondosis > 4 mg dagligt på registreringstidspunktet (højere dosis steroid til symptomkontrol er tilladt under undersøgelsen).
• Anamnese med intrakraniel byld inden for 6 måneder før start af studieterapi.
• Har aktiv autoimmun sygdom eller syndrom (dvs. moderat eller svær leddegigt, moderat eller svær psoriasis, multipel sklerose, aktiv inflammatorisk tarmsygdom), som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler), eller som får systemisk behandling terapi for en autoimmun eller inflammatorisk sygdom (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, løst astma/atopi i barndommen, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern udløser.
• Har en alvorlig akut eller kronisk medicinsk tilstand, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigatorens vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
• Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotikabehandling. Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB; bacillus tuberculosis).
• Har modtaget tidligere behandling med en anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller IDO-hæmmer.
• Hvis en patient er tilmeldt kur B, er de forbudt at modtage monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller lægemidler, som har signifikant MAO-hæmmer-aktivitet (meperidin, linezolid, methylenblåt) inden for de 21 dage før screening.
• Hvis en patient er optaget til behandling B, brug af enhver UGT1A9-hæmmer fra screening gennem opfølgningsperioden, inklusive acitretin, amitriptylin, androsteron, cyclosporin, dasatinib, diclofenac, diflunisal, efavirenz, erlotinib, østradiol (17-beta), flutamid , gefitinib, gemfibrozil, glycyrrhetinsyre, glycyrrhizin, imatinib, imipramin, ketoconazol, linolsyretilskud, mefenaminsyre, mycophenolsyre, nifluminsyre, nilotinib, phenobarbital, phenylbutazon, phenylbutazon, phenylbutazon, phenylbutazon, phenylbutazon, phenylbutazon, phenyl, sulfinan, sulfinan, sulfin, sulfin, sulfina, syre, og verapamil er forbudt.
• Hvis en patient er tilmeldt behandlingsregime B, er brugen af ​​probiotika fra screening til afslutning af behandlingen forbudt.
• Hvis en patient er optaget til kur B, er brugen af ​​warfarin forbudt. Hvis anti-koagulation er nødvendig under udførelsen af ​​undersøgelsen, og ikke-warfarin-regimer ikke er mulige, skal deltageren afbryde undersøgelsesbehandlingen.
• Kronisk brug af systemiske antibiotika (> 14 dage), medmindre lægemonitor gennemgang og godkendelse.
• Enhver historie med serotonergt syndrom (SS) efter at have modtaget serotonerge lægemidler.
• Har ukontrolleret HIV (HIV 1/2 antistoffer). Velkontrolleret HIV er defineret som CD4+-antal > 300 celler, upåviselig viral belastning og modtagelse af HAART/ART. Undersøgelsesspecifik HIV-test er ikke påkrævet for patienter, som ikke har nogen tidligere historie med HIV.
• Har ukontrolleret aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg-reaktiv eller HBV-DNA påvist ved kvant RT PCR) eller hepatitis C (f.eks. HCsAg-reaktivt eller HCV-RNA [kvalitativt eller kvantitativt] påvises).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før indskrivning), myokardieinfarkt (< 60 måneder før indskrivning), kongestiv hjertesvigt (≥ NYHA klasse II), ustabil angina pectoris eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin .
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som efter investigatorens mening er klinisk meningsfuldt. Screening QTc-interval > 480 msek vil kræve investigators evaluering af patientens egnethed. Emner med venstre grenblok er udelukket.
• Tilstedeværelse af en gastrointestinal tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før start af studiebehandling.