Retifanlimab og Epacadostat i kombinasjon med stråling og Bevacizumab hos pasienter med tilbakevendende gliom

Inklusjonskriterier:

• Tilbakevendende WHO grad 4 glioblastom eller gliosarkom, inkludert molekylære trekk ved glioblastom og WHO grad 4 astrocytom eller WHO grad høy grad gliom.
• Andre GBM-varianter og "sekundær GBM" er tillatt. Alle grad 4 gliomer som har fått tilbakefall mer enn én gang kan inkluderes, da prognosen for gjentatte grad 4 gliompasienter kanskje ikke avviker basert på IDH-mutasjonsstatus.
• Sykdommen må ha gjentatt seg, og pasienten må være en kandidat for ny bestråling og bevacizumab. Et hvilket som helst antall gjentakelser er tillatt.
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RANO-kriterier. Lesjoner vil anses som målbare når de er todimensjonale med klart definerte marginer på ≥5 mm i to vinkelrette diametre.
• Tidligere forbigående bruk av bevacizumab for cerebralt ødem eller strålingsnekrose er tillatt uten utvaskingsperiode. Tidligere bruk av bevacizumab er tillatt hvis det brukes til behandling av sykdom dersom det administreres mer enn 4 måneder før registrering.
• Minst 18 år.
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 60 %

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mcL
  • Blodplater ≥ 75 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller > 5,6 mmol/L (transfusjon er akseptabelt for å oppfylle dette kriteriet)
  • Serumkreatinin ≤ ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 av Cockcroft-Gault for pasienter
  • Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • INR eller PT ≤ 1,5 x IULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Minst 28 dager fra enhver større operasjon som kraniotomi og operasjonssår er fullstendig leget, og minst 14 dager etter LITT eller biopsi. Før operasjonen må det foreligge bildediagnostikk for målbar progressiv sykdom (PD) i henhold til RANO-kriteriene som nevnt ovenfor.
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).
• Tidligere bruk av Optune-enheten er tillatt, uten en utvaskingsperiode. Samtidig bruk av Optune er imidlertid ikke tillatt under behandling for denne prøven.

Ekskluderingskriterier:

• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som epacadostat, retifanlimab, bevacizumab eller andre midler brukt i studien.
• Deksametasondose > 4 mg daglig ved registreringstidspunktet (høyere dose steroid for symptomkontroll er tillatt under studien).
• Anamnese med intrakraniell abscess innen 6 måneder før start av studieterapi.
• Har aktiv autoimmun sykdom eller syndrom (dvs. moderat eller alvorlig revmatoid artritt, moderat eller alvorlig psoriasis, multippel sklerose, aktiv inflammatorisk tarmsykdom) som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) eller som får systemisk behandling. terapi for en autoimmun eller inflammatorisk sykdom (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling. Pasienter har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, løst astma/atopi hos barn, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern avtrekker.
• Har en alvorlig akutt eller kronisk medisinsk tilstand inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
• Har en aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotikabehandling. Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (TB; bacillus tuberculosis).
• Har mottatt tidligere behandling med en anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller IDO-hemmer.
• Hvis en pasient er registrert i behandlingsregime B, er de forbudt å motta monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) eller legemidler som har betydelig MAOI-aktivitet (meperidin, linezolid, metylenblått) innen 21 dager før screening.
• Hvis en pasient er registrert for behandling B, bruk av enhver UGT1A9-hemmer fra screening gjennom oppfølgingsperioden, inkludert acitretin, amitriptylin, androsteron, ciklosporin, dasatinib, diklofenak, diflunisal, efavirenz, erlotinib, østradiol (17-beta), flutamid , gefitinib, gemfibrozil, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizin, imatinib, imipramin, ketokonazol, linolsyretilskudd, mefenaminsyre, mykofenolsyre, nifluminsyre, nilotinib, fenobarbital, fenylbutazon, phenylbutazon, phenylbutazon, phenylbutazon, phenylbutazon, probenytovirazon, phenylbutazon, pholenytovirazon, pholenytovirazon, sofenytovirazon syre, og verapamil er forbudt.
• Hvis en pasient er registrert i behandlingsregime B, er bruk av probiotika fra screening til slutten av behandlingen forbudt.
• Hvis en pasient registreres til kur B, er bruk av warfarin forbudt. Hvis antikoagulasjon er nødvendig under gjennomføringen av studien og ikke-warfarin-regimer ikke er gjennomførbare, må deltakeren avbryte studieterapien.
• Kronisk bruk av systemiske antibiotika (> 14 dager) med mindre medisinsk monitor gjennomgang og godkjenning.
• Enhver historie med serotonergt syndrom (SS) etter å ha mottatt serotonerge legemidler.
• Har ukontrollert HIV (HIV 1/2 antistoffer). Godt kontrollert HIV er definert som CD4+-tall > 300 celler, uoppdagbar virusmengde og mottak av HAART/ART. Studiespesifikk HIV-testing er ikke nødvendig for pasienter som ikke har noen tidligere historie med HIV.
• Har ukontrollert aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg-reaktiv eller HBV-DNA påvist ved kvant RT PCR) eller hepatitt C (f.eks. HCsAg-reaktivt eller HCV-RNA [kvalitativ eller kvantitativ] påvises).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 60 måneder før påmelding), kongestiv hjertesvikt (≥ NYHA klasse II), ustabil angina pectoris eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering .
• Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt elektrokardiogram (EKG) som etter etterforskerens mening er klinisk meningsfullt. Screening QTc-intervall > 480 msek vil kreve utrederens evaluering av pasientens kvalifisering. Emner med venstre grenblokk er ekskludert.
• Tilstedeværelse av en gastrointestinal tilstand som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen.
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose studiebehandling. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest før oppstart av studiebehandling.