Retifanlimab en Epacadostat in combinatie met bestraling en Bevacizumab bij patiënten met recidiverende gliomen

Inclusiecriteria:

• Recidiverend glioblastoom of gliosarcoom van WHO-graad 4, inclusief moleculaire kenmerken van glioblastoom en astrocytoom van WHO-graad 4 of hooggradig glioom van WHO-graad.
• Andere GBM-varianten en "secundaire GBM" zijn toegestaan. Alle graad 4-gliomen die meer dan eens zijn teruggevallen, kunnen worden opgenomen, aangezien de prognose van meervoudig terugkerende graad 4-glioompatiënten mogelijk niet verschilt op basis van de IDH-mutatiestatus.
• De ziekte moet zijn teruggekeerd en de patiënt moet in aanmerking komen voor herbestraling en bevacizumab. Elk aantal herhalingen is toegestaan.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RANO-criteria. Laesies worden als meetbaar beschouwd wanneer ze tweedimensionaal zijn met duidelijk gedefinieerde marges van ≥5 mm in twee loodrecht op elkaar staande diameters.
• Eerder tijdelijk gebruik van bevacizumab voor hersenoedeem of stralingsnecrose is toegestaan ​​zonder wash-outperiode. Voorafgaand gebruik van bevacizumab is toegestaan ​​als het wordt gebruikt voor de behandeling van ziekten, mits het meer dan 4 maanden voorafgaand aan de registratie is toegediend.
• Minstens 18 jaar oud.
• Prestatiestatus Karnofsky ≥ 60%

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 75.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of > 5,6 mmol/l (transfusie is acceptabel om aan dit criterium te voldoen)
  • Serumcreatinine ≤ ULN of creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 door Cockcroft-Gault voor patiënten
  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • INR of PT ≤ 1,5 x IULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Ten minste 28 dagen na een grote operatie zoals craniotomie en chirurgische wond is volledig genezen, en ten minste 14 dagen na LITT of biopsie. Voorafgaand aan de operatie moet er beeldvormingsbewijs zijn van meetbare progressieve ziekte (PD) volgens de RANO-criteria zoals hierboven vermeld.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.
• Voorafgaand gebruik van het Optune-apparaat is toegestaan, zonder uitwasperiode. Gelijktijdig gebruik van Optune is echter niet toegestaan ​​tijdens de behandeling voor dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
• Een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als epacadostat, retifanlimab, bevacizumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Dexamethason dosis > 4 mg per dag op het moment van registratie (hogere dosis steroïden voor symptoomcontrole is toegestaan ​​tijdens de studie).
• Voorgeschiedenis van intracranieel abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studietherapie.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte of -syndroom (d.w.z. matige of ernstige reumatoïde artritis, matige of ernstige psoriasis, multiple sclerose, actieve inflammatoire darmaandoening) die de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig heeft gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) of die systemische therapie voor een auto-immuunziekte of ontstekingsziekte (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Proefpersonen mogen deelnemen als ze vitiligo hebben, astma/atopie bij kinderen zijn verdwenen, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een uitwendige behandeling. trekker.
• Heeft een ernstige acute of chronische medische aandoening, waaronder immuuncolitis, inflammatoire darmziekte, immuunpneumonitis, longfibrose, of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of laboratoriumafwijkingen die het risico van studiedeelname of studiebehandeling administratie of kan de interpretatie van studieresultaten verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan deze studie.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
• Heeft een actieve infectie die intraveneuze antibiotische therapie vereist. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc; bacillus tuberculosis).
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of IDO-remmer.
• Als een patiënt is ingeschreven voor regime B, is het hem verboden om binnen de 21 dagen voorafgaand aan de screening monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of geneesmiddelen met significante MAO-remmers (meperidine, linezolid, methyleenblauw) te krijgen.
• Als een patiënt is ingeschreven voor regime B, het gebruik van een UGT1A9-remmer vanaf de screening tot en met de follow-upperiode, waaronder acitretine, amitriptyline, androsteron, ciclosporine, dasatinib, diclofenac, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiol (17-bèta), flutamide , gefitinib, gemfibrozil, glycyrrhetinezuur, glycyrrhizine, imatinib, imipramine, ketoconazol, linolzuursupplementen, mefenaminezuur, mycofenolzuur, nifluminezuur, nilotinib, fenobarbital, fenylbutazon, fenytoïne, probenecide, propofol, kinidine, ritonavir, sorafenib, sulfinpyrazon, valproïne zuur en verapamil is verboden.
• Als een patiënt is ingeschreven voor regime B, is het gebruik van probiotica vanaf de screening tot het einde van de behandeling verboden.
• Als een patiënt is ingeschreven voor regime B, is het gebruik van warfarine verboden. Als antistolling nodig is tijdens de uitvoering van het onderzoek en regimes zonder warfarine niet haalbaar zijn, moet de deelnemer de onderzoekstherapie stopzetten.
• Chronisch gebruik van systemische antibiotica (> 14 dagen) tenzij medische controle en goedkeuring.
• Elke voorgeschiedenis van serotoninesyndroom (SS) na ontvangst van serotonerge geneesmiddelen.
• Heeft ongecontroleerd HIV (HIV 1/2 antilichamen). Goed onder controle gehouden HIV wordt gedefinieerd als CD4+-telling > 300 cellen, niet-detecteerbare virale lading en het ontvangen van HAART/ART. Studiespecifieke hiv-testen zijn niet vereist voor patiënten die geen voorgeschiedenis van hiv hebben.
• Heeft ongecontroleerde actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief of HBV-DNA gedetecteerd door kwantitatieve RT-PCR) of hepatitis C (bijv. HCsAg-reactief of HCV-RNA [kwalitatief of kwantitatief] wordt gedetecteerd).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte inclusief, maar niet beperkt tot, klinisch significante (d.w.z. actief) cardiovasculaire aandoeningen: cerebrovasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 60 maanden voorafgaand aan inschrijving), congestief hartfalen (≥ NYHA klasse II), instabiele angina pectoris of ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen .
• Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch relevant is. Screening QTc-interval > 480 msec vereist een beoordeling door de onderzoeker van de geschiktheid van de patiënt. Proefpersonen met een linkerbundeltakblok zijn uitgesloten.
• Aanwezigheid van een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de studiebehandeling start.