Retifanlimab i epakadostat w skojarzeniu z radioterapią i bewacyzumabem u pacjentów z glejakami nawrotowymi

Kryteria przyjęcia:

• Nawracający glejak wielopostaciowy lub glejak wielopostaciowy stopnia 4 wg WHO, w tym cechy molekularne glejaka wielopostaciowego i gwiaździaka stopnia 4 wg WHO lub glejaka wysokiego stopnia wg WHO.
• Dozwolone są inne warianty GBM i „wtórny GBM”. Można uwzględnić wszystkie glejaki stopnia 4., u których doszło do nawrotu więcej niż jeden raz, ponieważ rokowanie pacjentów z wielokrotnym nawrotem glejaka stopnia 4 może nie różnić się w zależności od statusu mutacji IDH.
• Choroba musi mieć nawrót, a pacjent musi być kandydatem do ponownego napromieniania i bewacyzumabu. Dozwolona jest dowolna liczba powtórzeń.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RANO. Zmiany zostaną uznane za mierzalne, jeśli są dwuwymiarowe z wyraźnie określonymi marginesami ≥5 mm w dwóch prostopadłych średnicach.
• Wcześniejsze przejściowe zastosowanie bewacyzumabu w przypadku obrzęku mózgu lub martwicy popromiennej jest dozwolone bez okresu wypłukiwania. Dozwolone jest wcześniejsze użycie bewacyzumabu, jeśli jest on stosowany w leczeniu choroby, jeśli został podany wcześniej niż 4 miesiące przed rejestracją.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 60%

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000/ml
  • Płytki krwi ≥ 75 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl lub > 5,6 mmol/l (dopuszczalna transfuzja, aby spełnić to kryterium)
  • Kreatynina w surowicy ≤ GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 firmy Cockcroft-Gault dla pacjentów
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 GGN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • INR lub PT ≤ 1,5 x IULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Co najmniej 28 dni od jakiejkolwiek poważnej operacji, takiej jak kraniotomia i rana chirurgiczna jest w pełni wygojona, i co najmniej 14 dni od LITT lub biopsji. Przed operacją należy wykonać obrazowe dowody mierzalnej progresji choroby (PD) zgodnie z kryteriami RANO, jak wspomniano powyżej.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa, abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).
• Dozwolone jest wcześniejsze użycie urządzenia Optune, bez okresu wymywania. Jednak jednoczesne stosowanie Optune jest niedozwolone podczas leczenia w ramach tego badania.

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie przyjmuje innych agentów śledczych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do epakadostatu, retifanlimabu, bewacyzumabu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Dawka deksametazonu > 4 mg na dobę w momencie rejestracji (w trakcie badania dopuszcza się wyższą dawkę steroidu w celu opanowania objawów).
• Historia ropnia wewnątrzczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Ma aktywną chorobę lub zespół autoimmunologiczny (tj. z umiarkowanym lub ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycą o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, stwardnieniem rozsianym, czynną chorobą zapalną jelit), która w ciągu ostatnich 2 lat wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. terapia choroby autoimmunologicznej lub zapalnej (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci mogą zostać zapisani, jeśli mają bielactwo, ustąpioną astmę/atopię dziecięcą, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego spust.
• Cierpi na ciężką ostrą lub przewlekłą chorobę, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zaburzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze, lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziału w badaniu lub podawania badanego leku lub może wpływać na interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
• Ma czynną infekcję wymagającą dożylnej antybiotykoterapii. Ma znaną historię czynnej gruźlicy (TB; Bacillus tuberculosis).
• Otrzymał wcześniej terapię inhibitorem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub IDO.
• Jeśli pacjent jest włączony do schematu B, zabrania się mu otrzymywania inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) lub leku, który ma znaczną aktywność IMAO (meperydyna, linezolid, błękit metylenowy) w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym.
• Jeśli pacjent jest włączony do schematu B, stosowanie jakiegokolwiek inhibitora UGT1A9 od badania przesiewowego do okresu obserwacji, w tym acytretyny, amitryptyliny, androsteronu, cyklosporyny, dazatynibu, diklofenaku, diflunisalu, efawirenzu, erlotynibu, estradiolu (17-beta), flutamidu , gefitynib, gemfibrozyl, kwas glicyretynowy, glicyryzyna, imatynib, imipramina, ketokonazol, suplementy kwasu linolowego, kwas mefenamowy, kwas mykofenolowy, kwas niflumowy, nilotynib, fenobarbital, fenylobutazon, fenytoina, probenecid, propofol, chinidyna, rytonawir, sorafenib, sulfinpirazon, walproinian kwas, a werapamil jest zabroniony.
• Jeśli pacjent jest włączony do schematu B, stosowanie probiotyków od badania przesiewowego do zakończenia leczenia jest zabronione.
• Jeśli pacjent jest włączony do schematu B, stosowanie warfaryny jest zabronione. Jeśli podczas prowadzenia badania konieczne jest leczenie przeciwzakrzepowe, a schematy bez warfaryny nie są możliwe, uczestnik musi przerwać badaną terapię.
• Przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych antybiotyków (> 14 dni), chyba że monitor medyczny dokona przeglądu i zatwierdzenia.
• Jakakolwiek historia zespołu serotoninowego (SS) po otrzymaniu leków serotoninergicznych.
• Ma niekontrolowany HIV (przeciwciała HIV 1/2). Dobrze kontrolowany HIV definiuje się jako liczbę komórek CD4+ > 300, niewykrywalne miano wirusa i otrzymywanie HAART/ART. Specyficzne badania na obecność wirusa HIV nie są wymagane w przypadku pacjentów, którzy nie mieli wcześniejszej historii zakażenia wirusem HIV.
• Ma niekontrolowane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reaktywne lub DNA HBV wykryte metodą kwantowej RT PCR) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. HCsAg reaktywny lub HCV RNA [jakościowy lub ilościowy]).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 60 miesięcy przed włączeniem), zastoinowa niewydolność serca (≥ II klasa NYHA), niestabilna dusznica bolesna lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia .
• Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne. Badanie przesiewowe odstępu QTc > 480 ms będzie wymagało oceny przez badacza kwalifikowalności pacjenta. Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni.
• Obecność stanu żołądkowo-jelitowego, który może wpływać na wchłanianie leku.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.