Retifanlimab och Epacadostat i kombination med strålning och Bevacizumab hos patienter med återkommande gliom

Inklusionskriterier:

• Återkommande WHO grad 4 glioblastom eller gliosarkom, inklusive molekylära egenskaper hos glioblastom och WHO grad 4 astrocytom eller WHO grad höggradigt gliom.
• Andra GBM-varianter och "sekundär GBM" är tillåtna. Alla grad 4 gliom som har återfallit mer än en gång kan inkluderas, eftersom prognosen för multipla återkommande grad 4 gliompatienter kanske inte skiljer sig beroende på IDH-mutationsstatus.
• Sjukdomen måste ha återkommit och patienten måste vara en kandidat för återbestrålning och bevacizumab. Valfritt antal upprepningar är tillåtna.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RANO-kriterier. Lesioner kommer att anses mätbara när de är tvådimensionella med tydligt definierade marginaler på ≥5 mm i två vinkelräta diametrar.
• Tidigare övergående användning av bevacizumab för cerebralt ödem eller strålningsnekros är tillåten utan en tvättningsperiod. Tidigare användning av bevacizumab är tillåten om det används för behandling av sjukdom om det administreras mer än 4 månader före registrering.
• Minst 18 år.
• Karnofsky prestandastatus ≥ 60 %

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 000/mcL
  • Trombocyter ≥ 75 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller > 5,6 mmol/L (transfusion är acceptabelt för att uppfylla detta kriterium)
  • Serumkreatinin ≤ ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 av Cockcroft-Gault för patienter
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • INR eller PT ≤ 1,5 x IULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Minst 28 dagar efter en större operation som kraniotomi och operationssår är helt läkt, och minst 14 dagar efter LITT eller biopsi. Före operation måste det finnas bildbevis för mätbar progressiv sjukdom (PD) enligt RANO-kriterier enligt ovan.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtyckesdokument (eller ett juridiskt auktoriserat ombud, om tillämpligt).
• Tidigare användning av Optune-enheten är tillåten, utan en tvättperiod. Samtidig användning av Optune är dock inte tillåten under behandling för denna prövning.

Exklusions kriterier:

• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel.
• En historia av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som epacadostat, retifanlimab, bevacizumab eller andra medel som används i studien.
• Dexametasondos > 4 mg dagligen vid registreringstillfället (högre dos steroid för symtomkontroll tillåts under studien).
• Anamnes på intrakraniell abscess inom 6 månader före start av studieterapi.
• Har aktiv autoimmun sjukdom eller syndrom (dvs. måttlig eller svår reumatoid artrit, måttlig eller svår psoriasis, multipel skleros, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom) som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel) eller som får systemisk behandling terapi för en autoimmun eller inflammatorisk sjukdom (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling. Försökspersoner tillåts anmäla sig om de har vitiligo, löst astma/atopi hos barn, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en yttre utlösare.
• Har ett allvarligt akut eller kroniskt medicinskt tillstånd inklusive immunkolit, inflammatorisk tarmsjukdom, immunpneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
• Har en aktiv infektion som kräver intravenös antibiotikabehandling. Har en känd historia av aktiv tuberkulos (TB; bacillus tuberculosis).
• Har tidigare fått behandling med en anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller IDO-hämmare.
• Om en patient är inskriven i regim B, är de förbjudna att få monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) eller läkemedel som har betydande MAO-hämmare (meperidin, linezolid, metylenblått) inom 21 dagar före screening.
• Om en patient skrivs in till regim B, användning av någon UGT1A9-hämmare från screening genom uppföljningsperioden, inklusive acitretin, amitriptylin, androsteron, ciklosporin, dasatinib, diklofenak, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiol (17-beta), flutamid , gefitinib, gemfibrozil, glycyrrhetinsyra, glycyrrhizin, imatinib, imipramin, ketokonazol, linolsyratillskott, mefenaminsyra, mykofenolsyra, nifluminsyra, nilotinib, fenobarbital, fenylbutazon, phenylbutazon, phenylbutazon, phenylbutazon, phenylbutazon, probenytovirazon, pholenytovirazon, probenytovirazon, pholenytovirazon, probenytovirazon, probenytovirzon syra och verapamil är förbjudet.
• Om en patient skrivs in till behandlingsregimen B är användningen av probiotika från screening till slutet av behandlingen förbjuden.
• Om en patient är inskriven i behandling B är användningen av warfarin förbjuden. Om antikoagulation behövs under studiens genomförande och icke-warfarin-kurer inte är möjliga, måste deltagaren avbryta studieterapin.
• Kronisk användning av systemisk antibiotika (> 14 dagar) såvida inte medicinsk monitor granskning och godkännande.
• Eventuell historia av serotonergt syndrom (SS) efter att ha fått serotonerga läkemedel.
• Har okontrollerad HIV (HIV 1/2 antikroppar). Välkontrollerad HIV definieras som CD4+-antal > 300 celler, odetekterbar virusmängd och mottagande av HAART/ART. Studiespecifik HIV-testning krävs inte för patienter som inte har någon tidigare historia av HIV.
• Har okontrollerad aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktivt eller HBV-DNA detekterat med kvant RT PCR) eller hepatit C (t.ex. HCsAg-reaktivt eller HCV-RNA [kvalitativt eller kvantitativt] detekteras).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, kliniskt signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulär sjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 60 månader före inskrivning), kongestiv hjärtsvikt (≥ NYHA klass II), instabil angina pectoris eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering .
• Historik eller förekomst av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt meningsfullt. Screening QTc-intervall > 480 msek kräver utredarens utvärdering av patientens lämplighet. Ämnen med vänster grenblock är exkluderade.
• Förekomst av ett gastrointestinalt tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan studiebehandlingen påbörjas.