Retifanlimab et epacadostat en association avec la radiothérapie et le bevacizumab chez les patients atteints de gliomes récurrents

Critère d'intégration:

• Glioblastome ou gliosarcome récurrent de grade 4 de l'OMS, y compris les caractéristiques moléculaires du glioblastome et de l'astrocytome de grade 4 de l'OMS ou du gliome de haut grade de grade de l'OMS.
• Les autres variantes de GBM et "GBM secondaire" sont autorisées. Tous les gliomes de grade 4 qui ont rechuté plus d'une fois peuvent être inclus, car le pronostic des patients atteints de gliomes de grade 4 récurrents multiples peut ne pas différer en fonction du statut de mutation IDH.
• La maladie doit avoir récidivé et le patient doit être candidat à une nouvelle irradiation et au bevacizumab. N'importe quel nombre de récurrences est autorisé.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RANO. Les lésions seront considérées comme mesurables lorsqu'elles sont bidimensionnelles avec des marges clairement définies de ≥ 5 mm dans deux diamètres perpendiculaires.
• L'utilisation transitoire antérieure de bevacizumab pour un œdème cérébral ou une radionécrose est autorisée sans période de sevrage. L'utilisation antérieure de bevacizumab est autorisée s'il est utilisé pour le traitement d'une maladie s'il est administré plus de 4 mois avant l'enregistrement.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 60%

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mcL
  • Plaquettes ≥ 75 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ou > 5,6 mmol/L (la transfusion est acceptable pour répondre à ce critère)
  • Créatinine sérique ≤ LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 par Cockcroft-Gault pour les patients
  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • INR ou PT ≤ 1,5 x IULN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Au moins 28 jours après toute intervention chirurgicale majeure telle que la craniotomie et la plaie chirurgicale sont complètement cicatrisées, et au moins 14 jours après l'ITT ou la biopsie. Avant la chirurgie, il doit y avoir des preuves d'imagerie d'une maladie progressive mesurable (MP) selon les critères RANO, comme indiqué ci-dessus.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).
• L'utilisation préalable de l'appareil Optune est autorisée, sans période de lavage. Cependant, l'utilisation simultanée d'Optune n'est pas autorisée pendant le traitement de cet essai.

Critère d'exclusion:

• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'epacadostat, au retifanlimab, au bevacizumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Dose de dexaméthasone > 4 mg par jour au moment de l'inscription (une dose plus élevée de stéroïdes pour le contrôle des symptômes est autorisée pendant l'étude).
• Antécédents d'abcès intracrânien dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• A une maladie ou un syndrome auto-immune actif (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde modérée ou sévère, psoriasis modéré ou sévère, sclérose en plaques, maladie intestinale inflammatoire active) qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) traitement d'une maladie auto-immune ou inflammatoire (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, d'asthme/atopie infantile résolu, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un externe déclencher.
• A une affection médicale aiguë ou chronique grave, y compris une colite immunitaire, une maladie intestinale inflammatoire, une pneumonite immunitaire, une fibrose pulmonaire ou des troubles psychiatriques, y compris des idées ou un comportement suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs, ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou l'administration du traitement de l'étude ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• A subi une allogreffe de tissu/organe solide.
• A une infection active nécessitant une antibiothérapie intraveineuse. A des antécédents connus de tuberculose active (TB ; bacillus tuberculosis).
• A déjà reçu un traitement avec un inhibiteur anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou IDO.
• Si un patient est inscrit au régime B, il lui est interdit de recevoir des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou un médicament ayant une activité IMAO significative (mépéridine, linézolide, bleu de méthylène) dans les 21 jours précédant le dépistage.
• Si un patient est inscrit au régime B, l'utilisation de tout inhibiteur de l'UGT1A9 depuis le dépistage jusqu'à la période de suivi, y compris l'acitrétine, l'amitriptyline, l'androstérone, la cyclosporine, le dasatinib, le diclofénac, le diflunisal, l'éfavirenz, l'erlotinib, l'estradiol (17-bêta), le flutamide , géfitinib, gemfibrozil, acide glycyrrhétinique, glycyrrhizine, imatinib, imipramine, kétoconazole, suppléments d'acide linoléique, acide méfénamique, acide mycophénolique, acide niflumique, nilotinib, phénobarbital, phénylbutazone, phénytoïne, probénécide, propofol, quinidine, ritonavir, sorafénib, sulfinpyrazone, valproïque acide, et le vérapamil est interdit.
• Si un patient est inscrit au régime B, l'utilisation de probiotiques depuis le dépistage jusqu'à la fin du traitement est interdite.
• Si un patient est inscrit au régime B, l'utilisation de la warfarine est interdite. Si l'anticoagulation est nécessaire pendant la conduite de l'étude et que les régimes sans warfarine ne sont pas réalisables, le participant doit interrompre le traitement à l'étude.
• Utilisation chronique d'antibiotiques systémiques (> 14 jours) sauf examen et approbation du moniteur médical.
• Tout antécédent de syndrome sérotoninergique (SS) après avoir reçu des médicaments sérotoninergiques.
• A un VIH non contrôlé (anticorps anti-VIH 1/2). Un VIH bien contrôlé est défini comme un nombre de CD4+ > 300 cellules, une charge virale indétectable et un traitement HAART/ART. Le test de dépistage du VIH spécifique à l'étude n'est pas requis pour les patients qui n'ont aucun antécédent de VIH.
• A une hépatite B active non contrôlée (p. ex., HBsAg réactif ou ADN du VHB détecté par quant RT PCR) ou une hépatite C (p. ex. HCsAg réactif ou ARN du VHC [qualitatif ou quantitatif] est détecté).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, cliniquement significative (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 60 mois avant l'inscription), insuffisance cardiaque congestive (≥ NYHA classe II), angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments .
• Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif. Un intervalle QTc de dépistage > 480 msec nécessitera l'évaluation de l'investigateur sur l'éligibilité du patient. Les sujets avec un bloc de branche gauche sont exclus.
• Présence d'une affection gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption du médicament.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement à l'étude.