Retifanlimabe e Epacadostat em combinação com radiação e bevacizumabe em pacientes com gliomas recorrentes

Critério de inclusão:

• Glioblastoma ou gliossarcoma recorrente de grau 4 da OMS, incluindo características moleculares de glioblastoma e astrocitoma de grau 4 da OMS ou glioma de alto grau da OMS.
• Outras variantes de GBM e "GBM secundário" são permitidas. Todos os gliomas de grau 4 que recidivaram mais de uma vez podem ser incluídos, pois o prognóstico de pacientes com glioma de grau 4 recorrentes múltiplos pode não diferir com base no status da mutação IDH.
• A doença deve ter recidiva e o paciente deve ser candidato a reirradiação e bevacizumabe. Qualquer número de recorrências é permitido.
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RANO. As lesões serão consideradas mensuráveis ​​quando forem bidimensionais com margens claramente definidas de ≥5 mm em dois diâmetros perpendiculares.
• O uso transitório prévio de bevacizumabe para edema cerebral ou necrose por radiação é permitido sem um período de washout. O uso prévio de bevacizumabe é permitido se usado para tratamento de doenças se administrado mais de 4 meses antes do registro.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 60%

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mcL
  • Plaquetas ≥ 75.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL ou > 5,6 mmol/L (a transfusão é aceitável para atender a este critério)
  • Creatinina sérica ≤ LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 por Cockcroft-Gault para pacientes
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • INR ou PT ≤ 1,5 x IULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Pelo menos 28 dias após qualquer cirurgia importante, como craniotomia e ferida cirúrgica, está totalmente cicatrizada e pelo menos 14 dias após LITT ou biópsia. Antes da cirurgia, deve haver evidência de imagem de doença progressiva mensurável (PD) de acordo com os critérios RANO, conforme observado acima.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (método de controle de natalidade hormonal ou de barreira, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).
• O uso prévio do dispositivo Optune é permitido, sem período de lavagem. No entanto, o uso simultâneo do Optune não é permitido durante o tratamento para este teste.

Critério de exclusão:

• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao epacadostat, retifanlimabe, bevacizumabe ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Dose de dexametasona > 4 mg por dia no momento do registro (dose maior de esteroide para controle dos sintomas é permitida durante o estudo).
• História de abscesso intracraniano dentro de 6 meses antes do início da terapia em estudo.
• Tem doença ou síndrome autoimune ativa (ou seja, artrite reumatóide moderada ou grave, psoríase moderada ou grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal ativa) que tenha necessitado de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras) ou que estejam recebendo tratamento sistêmico terapia para uma doença autoimune ou inflamatória (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, asma/atopia infantil resolvida, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um exame externo acionar.
• Tem uma condição médica aguda ou crônica grave, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado a participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• Tem uma infecção ativa que requer antibioticoterapia intravenosa. Tem uma história conhecida de tuberculose ativa (TB; bacilo da tuberculose).
• Recebeu terapia anterior com um inibidor anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou IDO.
• Se um paciente estiver inscrito no regime B, ele será proibido de receber inibidores da monoaminoxidase (IMAO) ou medicamentos com atividade significativa de IMAO (meperidina, linezolida, azul de metileno) nos 21 dias anteriores à triagem.
• Se um paciente estiver inscrito no regime B, o uso de qualquer inibidor de UGT1A9 desde a triagem até o período de acompanhamento, incluindo acitretina, amitriptilina, androsterona, ciclosporina, dasatinibe, diclofenaco, diflunisal, efavirenz, erlotinibe, estradiol (17-beta), flutamida , gefitinib, gemfibrozil, ácido glicirretínico, glicirrizina, imatinib, imipramina, cetoconazol, suplementos de ácido linoleico, ácido mefenâmico, ácido micofenólico, ácido niflúmico, nilotinib, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoína, probenecida, propofol, quinidina, ritonavir, sorafenib, sulfinpirazona, valpróico ácido e verapamil é proibido.
• Se um paciente estiver inscrito no regime B, o uso de probióticos desde a triagem até o final do tratamento é proibido.
• Se um paciente estiver inscrito no regime B, o uso de varfarina é proibido. Se a anticoagulação for necessária durante a condução do estudo e os regimes sem varfarina não forem viáveis, o participante deve descontinuar a terapia do estudo.
• Uso crônico de antibióticos sistêmicos (> 14 dias), a menos que haja revisão e aprovação do monitor médico.
• Qualquer história de síndrome serotoninérgica (SS) após receber drogas serotoninérgicas.
• Tem HIV descontrolado (anticorpos HIV 1/2). O HIV bem controlado é definido como contagem de CD4+ > 300 células, carga viral indetectável e uso de HAART/ART. O teste de HIV específico do estudo não é necessário para pacientes que não tenham histórico anterior de HIV.
• Tem hepatite B ativa não controlada (por exemplo, HBsAg reativo ou HBV DNA detectado por quant RT PCR) ou hepatite C (por exemplo, HCsAg reativo ou HCV RNA [qualitativo ou quantitativo] é detectado).
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, clinicamente significativa (ou seja, ativa) doença cardiovascular: acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 60 meses antes da inscrição), insuficiência cardíaca congestiva (≥ NYHA classe II), angina pectoris instável ou arritmia cardíaca grave que requer medicação .
• História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo. A triagem do intervalo QTc > 480 ms exigirá a avaliação do investigador sobre a elegibilidade do paciente. Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo são excluídos.
• Presença de uma condição gastrointestinal que possa afetar a absorção do medicamento.
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes do início do tratamento do estudo.