Ретифанлимаб и эпакадостат в сочетании с лучевой терапией и бевацизумабом у пациентов с рецидивирующими глиомами

Критерии включения:

• Рецидивирующая глиобластома или глиосаркома 4 степени по ВОЗ, включая молекулярные признаки глиобластомы и астроцитомы 4 степени по ВОЗ или глиомы высокой степени злокачественности по ВОЗ.
• Допускаются другие варианты GBM и «вторичные GBM». Все глиомы 4-й степени, которые рецидивировали более одного раза, могут быть включены, поскольку прогноз пациентов с множественными рецидивами глиомы 4-й степени может не отличаться в зависимости от статуса мутации IDH.
• Заболевание должно иметь рецидив, и пациент должен быть кандидатом на повторное облучение и бевацизумаб. Допускается любое количество повторений.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RANO. Поражения будут считаться измеримыми, если они двумерные с четко очерченными краями ≥5 мм в двух перпендикулярных диаметрах.
• Предварительное транзиторное применение бевацизумаба по поводу отека мозга или радиационного некроза допускается без периода вымывания. Предварительное применение бевацизумаба разрешено, если оно используется для лечения заболевания, если оно вводилось более чем за 4 месяца до регистрации.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности Карновского ≥ 60%

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • Тромбоциты ≥ 75 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл или > 5,6 ммоль/л (переливание допустимо для соответствия этому критерию)
  • Креатинин сыворотки ≤ ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 от Кокрофт-Голт для пациентов
  • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 ВГН
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • INR или PT ≤ 1,5 x IULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
  • АЧТВ ≤ 1,5 x IULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
• Не менее 28 дней после любой серьезной операции, такой как трепанация черепа и операционная рана, полностью зажила, и не менее 14 дней после ЛИТТ или биопсии. Перед операцией должны быть визуализационные доказательства измеримого прогрессирующего заболевания (PD) в соответствии с критериями RANO, как указано выше.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции, воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).
• Разрешается предварительное использование аппарата Optune без периода отмывки. Однако одновременное использование Optune во время лечения в рамках этого исследования не допускается.

Критерий исключения:

• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с эпакадостатом, ретифанлимабом, бевацизумабом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Доза дексаметазона > 4 мг в сутки на момент регистрации (во время исследования допускается более высокая доза стероида для контроля симптомов).
• История внутричерепного абсцесса в течение 6 месяцев до начала исследуемой терапии.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание или синдром (т.е. ревматоидный артрит средней или тяжелой степени, псориаз средней или тяжелой степени, рассеянный склероз, активное воспалительное заболевание кишечника), которые нуждались в системном лечении в течение последних 2 лет (т. терапия аутоиммунного или воспалительного заболевания (например, с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, разрешенная детская астма/атопия, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего воздействия. курок.
• Имеет тяжелое острое или хроническое заболевание, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические заболевания, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участие в исследовании или назначение исследуемого лечения или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.
• Перенесла аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
• Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной антибактериальной терапии. Имеет известный анамнез активного туберкулеза (ТБ; туберкулезная палочка).
• Получал предшествующую терапию ингибитором анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или IDO.
• Если пациент включен в режим В, ему запрещается прием ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) или препаратов, обладающих значительной активностью ИМАО (меперидин, линезолид, метиленовый синий) в течение 21 дня до скрининга.
• Если пациент включен в режим B, использование любого ингибитора UGT1A9 из скрининга в период последующего наблюдения, включая ацитретин, амитриптилин, андростерон, циклоспорин, дазатиниб, диклофенак, дифлунизал, эфавиренц, эрлотиниб, эстрадиол (17-бета), флутамид , гефитиниб, гемфиброзил, глицирретиновая кислота, глицирризин, иматиниб, имипрамин, кетоконазол, добавки линолевой кислоты, мефенамовая кислота, микофеноловая кислота, нифлумовая кислота, нилотиниб, фенобарбитал, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, пропофол, хинидин, ритонавир, сорафениб, сульфинпиразон, валпропиразон кислота, а верапамил запрещен.
• Если пациент включен в режим B, использование пробиотиков с момента скрининга до окончания лечения запрещено.
• Если больной зачислен на режим В, применение варфарина запрещено. Если во время проведения исследования необходима антикоагулянтная терапия, а режимы, не содержащие варфарин, невозможны, участник должен прекратить исследуемую терапию.
• Хроническое использование системных антибиотиков (> 14 дней), за исключением случаев медицинского наблюдения и одобрения.
• Наличие в анамнезе серотонинового синдрома (СС) после приема серотонинергических препаратов.
• Имеет неконтролируемый ВИЧ (антитела к ВИЧ 1/2). Хорошо контролируемый ВИЧ определяется как число CD4+ > 300 клеток, неопределяемая вирусная нагрузка и получение ВААРТ/АРТ. Специальное тестирование на ВИЧ не требуется для пациентов, у которых в анамнезе не было ВИЧ.
• Имеет неконтролируемый активный гепатит B (например, HBsAg-реактивный или ДНК HBV, обнаруженный с помощью количественной ОТ-ПЦР) или гепатит C (например, HCsAg-реактивный или РНК ВГС [качественный или количественный]).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистые заболевания: инсульт/инсульт головного мозга (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 60 месяцев до включения в исследование), застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по NYHA), нестабильная стенокардия или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения .
• Анамнез или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение. Скрининг интервала QTc > 480 мс потребует оценки исследователем приемлемости пациента. Субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса исключены.
• Наличие желудочно-кишечных заболеваний, которые могут повлиять на всасывание препарата.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала исследуемого лечения.