I/II 期试验研究 SX-682 联合 BinTrafusp Alfa（M7824 或 TGF-β“陷阱”/PD-L1）与 CV301 TRICOM 在晚期实体瘤 (STAT) 中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫和临床活性

• 纳入标准：

• 参与者必须经过组织学或细胞学确认：

  • 转移性或局部晚期实体瘤（队列 1）

或者

--转移性或局部复发、不可切除的三阴性乳腺癌 (TNBC)，定义为根据免疫组织化学 (IHC) 的 ER < 10%、PR < 10% 和 HER 2 阴性。 HER2 阴性或未扩增的乳腺癌定义为 IHC 0 或 1+ 或 IHC 2+，且 FISH 平均 HER2 拷贝数 < 4.0 个信号/细胞或 HER2/CEP17 < 2.0 且平均 HER2 拷贝数 < 4.0 个信号/细胞。 [89] HER2 检测必须在美国病理学会 (CAP) 或其他认证实体（队列 2）认可的实验室中进行。

或者

• 转移性或局部复发性、不可切除的 p16 阴性头颈鳞状细胞癌 (HNSCC)。 根据 ASCO/CAP 指南和 CAP 认可的实验室，口咽肿瘤必须通过 IHC 检测 p16 过表达呈阴性。 [90] 所有其他头颈部恶性肿瘤不需要 p16 检测（队列 3）。

  • 参与者必须具有经组织学或细胞学证实的转移性或局部晚期疾病。 来自 CAP 认可实验室的历史报告是可以接受的。
  • 第 1 组和第 2 组中的受试者可能患有可测量或不可测量但可评估的疾病（例如 出现在骨扫描上，肿瘤标志物升高，RECIST 无法测量但在 CT 扫描上可见）。 第三空间液体（例如胸腔积液）作为唯一疾病部位的参与者将不符合资格。 根据 RECIST 1.1，第 3 组中的受试者必须患有可测量的疾病
  • 参加者必须
• 已经接受过至少一种针对转移性或局部晚期疾病的先前全身治疗，除非没有可用的标准治疗，

或者

--不能耐受标准的一线治疗，

或者

--在提供适当的咨询后拒绝标准治疗。

注意：第 3 组、第 3 组中具有 PD-L1 阳性 TNBC 的参与者必须在 atezolizumab + nab-紫杉醇上取得进展。 第 3 组第 3 组（p16 阴性 HNSCC）的参与者必须在涉及铂类药物或西妥昔单抗单一疗法的方案中取得进展或不能耐受。

• 年龄大于或等于 18 岁。
• ECOG 体能状态 0 或 1。

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >1,500/mcL
  • 血小板 >100,000/mcL
  • 入组前 14 天内没有输血的血红蛋白 > 9 g/dL。
  • 总胆红素 < 1.5X 正常上限 (ULN) 或患有吉尔伯特综合征的受试者，总胆红素 < 3.0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2.5 X 已知肝转移受试者的正常 OR 机构上限，AST/ALT < 3.0 X ULN
  • 估计肌酐清除率 (CrCl) > 60 mL/min/1.73 m2 使用 Cockroft-Gault 计算 (https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc)。
• 免疫疗法对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知免疫治疗剂以及本试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究的时间、研究治疗的持续时间以及最后一次研究药物给药后的 6 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

• 只要满足以下条件，HIV 感染得到良好控制的参与者就有资格参加试验：

  • 有效的抗逆转录病毒疗法 (ART) > 4 周，并且有病毒抑制的证据，定义为入组时 HIV 病毒载量 < 400 拷贝/mL
  • 入组时 CD4+ 计数 > 200 个细胞/微升

• 入组前 6 个月内未报告机会性感染，以下情况除外：

  • 食管念珠菌病在过去 6 个月内接受过治疗或目前正在通过抗真菌治疗改善
  • 在过去 6 个月内治疗过口腔和/或生殖器 HSV 或目前正在通过抗病毒治疗改善
  • 最近 6 个月内感染鸟分枝杆菌或至少治疗 1 个月。
• 免疫调节药物必须在入组前至少 1 周停用以进行近期短期使用（少于或等于 14 天）或在入组前至少 4 周停用以进行长期使用（> 14 天）。
• 在开始试验之前，参与者必须接受最后一次治疗 > 4 周或最后一次治疗药物的 5 个半衰期，以较短者为准。
• 只要检测不到 HBV 病毒载量，已知有乙型肝炎 (HBV) 感染史的参与者就有资格参加试验。
• 已知有丙型肝炎 (HCV) 感染史的患者必须接受过治疗和治愈（无法检测到病毒载量）。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果他们在最终治疗完成后 12 周或更长时间仍检测不到或无法量化 HCV RNA，则他们符合条件。
• 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 患有活动性脑转移或中枢神经系统转移（距离根治性放疗或脑转移手术不到 28 天）的参与者被排除在该临床试验之外。 然而，接受过治疗的脑转移患者如果没有

治疗完成后 6 周内的磁共振成像 (MRI) 进展证据和入组前 28 天内的 MRI。 需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10 毫克/天泼尼松当量）以进行姑息治疗的参与者被排除在外。 除非脑转移出血等级 < 1 并且在两次连续影像扫描中稳定，否则在筛查影像学中有肿瘤内或肿瘤周围脑转移出血证据的患者也被排除在外。

• 归因于与任何研究药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• 使用类固醇或活动性自身免疫性疾病在接受免疫刺激剂时可能会恶化，但以下情况除外：

  • I 型糖尿病、湿疹、白斑、脱发、牛皮癣、甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进症或其他不需要免疫抑制治疗的轻度自身免疫性疾病；
  • 如果类固醇仅用于治疗肾上腺功能不全且剂量小于每天 10 毫克强的松或同等剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的参与者符合条件；
  • 通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或吸入）为其他病症施用类固醇是可以接受的；
  • 接受生理剂量的全身静脉内或口服皮质类固醇治疗的参与者（大于 tahn 或相当于强的松 10 mg/天。
  • 在注册前允许使用皮质类固醇作为对比增强研究的术前用药。
• 有严重并发慢性或急性疾病病史的参与者，例如心脏病或肺病、肝病、出血素质或近期（3 个月内）临床上显着的出血事件或研究者认为具有研究性药物治疗高风险的其他疾病。
• 入组后 3 年内有第二次恶性肿瘤病史，但以下情况除外：充分治疗的局部皮肤癌、原位导管癌、原位宫颈癌、浅表性膀胱癌或其他已充分治疗的局部恶性肿瘤。
• 接受任何需要持续免疫抑制的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
• 在入组前 28 天内开始使用狄诺塞麦或双膦酸盐治疗的骨转移参与者。 允许继续先前的治疗。
• QTcf 间期 > 475 毫秒或 > 480 毫秒且筛查心电图显示 BBB 的参与者。
• 具有长 QT 综合征个人史或家族史的参与者，或正在服用已知会在入组后 2 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内导致 QTc 显着延长的伴随药物
• 患有心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）或一年内发生脑血管意外或一年内发生急性心肌梗塞的参与者。
• 参与者不愿意接受医学上指示的血液制品或输血。 由于 M7824 存在严重出血的风险，如果出于医疗需要以确保自身安全，参与者必须愿意接受输血
• 任何其他情况，在首席研究员看来，这表明受试者不适合临床试验，或者会危及受试者或所获得数据的完整性。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为研究药物对致畸或流产作用的潜在影响尚不清楚。 由于母亲接受研究药物治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养。