CV301 联合抗 PD-1 疗法在非小细胞肺癌患者中的试验

第一阶段的纳入标准：

1. 受试者必须患有转移性或不可切除的局部晚期恶性实体瘤，并由 NCI 病理学实验室进行组织学确认。 将尽可能多地努力招募具有已知 CEA 或 MUC-1 表达增加的肿瘤类型（例如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、宫颈癌等）的受试者。 .

2. 受试者可能患有可测量或不可测量但可评估的疾病。 具有高复发风险的手术切除或消融转移性疾病的受试者也符合条件。

   既往治疗：受试者必须已经完成或在至少一种先前的针对局部晚期或转移性疾病的疾病适当治疗中出现疾病进展，或者不是对其疾病证明有效的治疗的候选者。

3. 具有 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤畸变的受试者在 FDA 批准的针对这些畸变的治疗中应该有疾病进展。
4. 任何既往化疗、免疫治疗和/或放疗应至少间隔 4 周，前列腺癌和乳腺癌的激素治疗、HER2+ 乳腺癌的 HER2 定向治疗（3+ IHC 或 FISH+）、维持治疗除外结直肠癌或胰腺癌，以及厄洛替尼治疗 EGFR 突变肺癌，条件是受试者在开始试验治疗前接受这些治疗至少两个月。 由于半衰期延长，任何先前的抗体治疗（如易普利姆玛或抗 PD1/PDL1）应至少间隔 6 周。
5. 受试者必须已经从与先前治疗相关的任何临床显着毒性中恢复（1 级或基线）。 通常，对于最近接受细胞毒性治疗的受试者，这是 3-4 周，但亚硝基脲和丝裂霉素 C 除外，它们需要 6 周才能恢复。
6. 男性或女性，年龄 ≥ 18 岁。
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态 ≤ 1 或 Karnofsky ≥ 70%，（参见附录 I 第 19.1 节和附录 II 第 19.2 节）。

8. 受试者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能

   A。血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（如果使用以下 Cockcroft-Gault 公式）： i.女性肌酐清​​除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 0.85] / [72 x 血清肌酐（mg/dL）] ii. 男性肌酐清除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 1.00] / [72 x 血清肌酐（mg/dL）] b. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN c. 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN 或在患有吉尔伯特综合征的受试者中，总胆红素 ≤ 3.0 x ULN d。 血液学资格参数（开始治疗后 16 天内）： i.血小板计数 ≥ 100,000/µL ii. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1/ µL

9. 受试者在室内空气中的基线脉搏血氧饱和度必须 > 90%。
10. CV301 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性 (WOCBP) 和男性必须同意在进入试验前和参与试验期间以及 4 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）最后一次疫苗接种后。 如果女性在她或她的伴侣参加该试验时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的主治医生。
11. 患有前列腺癌的受试者必须继续接受 GnRH 激动剂治疗（除非已经进行了睾丸切除术）。
12. 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。

阶段 1b 的纳入标准：

1. 经组织学证实的非鳞状非小细胞肺癌、转移性或不可切除的局部晚期。 FDA 批准的治疗可靶向的可操作 EGFR 突变和 ALK/ROS-1 易位必须经过评估，并通过标准方法发现不存在。 必须使用经过验证的方法确定 PD-L1 的表达，或者肿瘤样本必须可用于 PD-L1 表达确定。

2. 患者人群：

   • 1b 期，队列 1（Nivolumab + CV301）：在使用或不使用转换维持化疗的情况下，在使用或不使用铂类药物后出现进展的患者符合条件

   • 1b 期，队列 2（Pembrolizumab + CV301）：患者必须按照 FDA 批准的一线适应症使用 Pembrolizumab 作为 NSCLC 的一线治疗至少 11 周，并且经 RECIST 评估为 CR、PR 或 SD在第 12 周（+/- 1 周）。

   截至 2017 年 6 月，FDA 批准的一线治疗适应症包括 2 个派姆单抗适应症：

   • 作为转移性 NSCLC 患者的一线治疗药物，其肿瘤具有高 PD-L1 表达（肿瘤比例评分 (TPS) ≥ 50%），经 FDA 批准的测试确定，没有 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤像差。
   • 与培美曲塞和卡铂联合，作为转移性非鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。 该适应症根据肿瘤反应率和无进展生存期获得加速批准。 该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

   培美曲塞与卡铂和派姆单抗联合使用的最初 4 个周期后，培美曲塞单药维持治疗是允许的，并且根据研究者或机构标准实践是可选的。

3. 如果既往早期 NSCLC 发生转移性复发，任何化疗或放疗必须在一线治疗开始前 12 个月以上完成，可以单独使用派姆单抗，也可以与培美曲塞和卡铂联合使用。
4. ECOG 性能状态 0 和 1。
5. 男性或女性，年龄 ≥ 18 岁

6. 具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

   • 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（如果使用以下 Cockcroft-Gault 公式）：

     我。女性肌酐清​​除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 0.85] / [72 x 血清肌酐（mg/dL）] ii. 男性肌酐清除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 1.00] / [72 x 血清肌酐（mg/dL）]

   • 主动降噪 > 1/µL
   • 血小板 ≥ 100 000/µL
   • 血红蛋白 > 9 克/分升
   • 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN 或直接胆红素 < ULN 如果总胆红素 > 1.5-3.0 x ULN
   • AST/ALT < 2.5 × 机构 ULN，或 < 5 x ULN，如果存在肝转移
7. 根据 RECIST 1.1，通过计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI) 可测量疾病。
8. 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他试验程序。
9. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
10. WOCBP 必须使用适当的避孕方法。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一剂研究药物（1b 期，队列 1）后 23 周（30 天加上 Nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）内怀孕。 WOCBP 应在最后一剂研究药物（1b 期，队列 2）后使用适当的方法避免怀孕至少 4 个月（根据批准的 Pembrolizumab 处方信息）。
11. 有生育能力的女性在筛选时必须具有阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG)）。 他们必须在 Nivolumab 首次给药前 24 小时内（1b 期，队列 1）或在 Pembrolizumab 首次给药前 24 小时内（1b 期，队列 2）在以下情况下通过阴性尿妊娠试验进行确认这次审判。
12. 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法。 接受 Nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 31 周。 没有生育能力的女性（即绝经后或手术不育的女性）以及无精子症男性不需要避孕。
13. 在试验治疗之前，受试者必须有至少 10 张来自先前活检或手术切除的未染色组织载玻片（或可以从中切下 10 张载玻片的组织块）以提交用于研究目的。

1b 阶段可选。

所有阶段的排除标准：

1. 具有 EGFR 突变、ALK 或 ROS-1 易位的受试者适合靶向治疗。
2. NSCLC的鳞状组织学。
3. 其他同时进行的研究药物（受试者有资格在完成先前的研究药物后 4 周入组）。
4. 局部晚期或转移性 NSCLC 的既往化疗方案超过 1 种，但第 1 期部分除外，其中允许对所有肿瘤类型进行多种治疗。 不同于培美曲塞-卡铂联合帕博利珠单抗的任何既往化疗方案，作为帕博利珠单抗维持一线治疗（1b 期）候选人的一线化疗方案。
5. 该阶段试验的纳入标准未明确允许同时进行化学疗法或放射疗法或其他免疫疗法。
6. 使用 PD-1/L1 或任何其他实验性免疫治疗剂治疗的受试者在纳入标准中确定的参数之外，被排除在 1b 期的注册之外，但可以注册到 1 期。
7. 过去 5 年内估计复发风险高于 50% 的其他恶性肿瘤。 恶性肿瘤复发风险低的例子有非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、浅表性膀胱癌、I 期和 II 期结直肠癌、I 期和 II 期乳腺癌、I 期和 II 期前列腺癌等。
8. 脑转移性病灶患者。
9. 对先前接种牛痘病毒、氨基糖苷类抗生素或蛋制品有过敏或不良反应史；天花疫苗过敏史。
10. 接种前72小时内发生活动性感染。

11. 受试者应该没有如下所列的免疫功能低下的已知证据：

    1. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性、慢性肝炎感染，包括乙型和丙型肝炎病毒
    2. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。 如果受试者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症，则允许受试者入组
    3. 器官移植后的免疫抑制治疗
    4. Asplenia 是第 1b 阶段的排除项，但不是第 1 阶段的排除项。
12. 免疫功能改变，包括但不限于：炎症性肠病；活动性传染性肠炎;嗜酸性粒细胞性肠炎;红斑狼疮;强直性脊柱炎;硬皮病;多发性硬化症。 这些标准不包括所有具有免疫相关成分的疾病，但在本质上不是自身免疫性的或具有可能干扰疫苗作用机制的一般免疫功能的主要改变，例如乳糜泻。
13. 同时长期使用全身性类固醇，除了用于替代的生理剂量的全身性类固醇，定义为每天 5 毫克泼尼松或等效物，或局部（局部、鼻腔、眼科或吸入）类固醇使用或先前与化疗同时使用。 全身性类固醇必须在首次治疗前停用 ≥ 2 周。 先前在短期计划（持续时间短于 3 天）中使用皮质类固醇以适应症，例如预防对影像学研究的静脉造影剂反应或化疗相关的 AE 不被视为此排除的一部分。 在第 -14 天之前使用皮质激素治疗脑转移不被视为该排除标准的一部分。
14. 患有间质性肺病且有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理的受试者。
15. 孕妇或哺乳期妇女。
16. 1 年内有临床意义的心肌病、冠心病、纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭或脑血管意外。
17. 不受控制的并发疾病，这会干扰受试者执行治疗计划的能力。
18. 任何其他情况，在首席研究员或医学监督员看来，表明受试者不适合接受 CV301 治疗，或者会危及受试者或所获得数据的完整性。
19. 遵守协议的医学或心理障碍。