IRX-2、环磷酰胺和纳武单抗治疗复发性或转移性和难治性肝癌患者

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实为复发性或转移性肝细胞癌 (HCC) 的患者。
• 患者必须患有复发性或转移性 HCC，且不适合以治愈为目的的局部治疗（手术或放疗加或不加化疗）。
• 必须失败或不能耐受至少一种晚期 HCC 治疗。
• 愿意并能够给予知情同意并遵守方案治疗；在执行任何协议之前，必须从患者那里获得书面知情同意书和任何当地要求的授权？相关的 程序，包括筛选评估。
• 最多三种针对复发和/或转移性疾病的既往全身治疗方案。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0?1。
• 首次服用研究药物后 7 天内生孩子？Pugh A 级肝脏评分。
• 血红蛋白 > 8 克/分升。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,200 x 10^9/mL。
• 血小板计数 > 60 x 10^9/mL。
• 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。
• 天冬氨酸转氨酶（AST/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶（ALT/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 5 x ULN。
• 血清白蛋白 > 3.0 g/dL。
• 凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.5 x ULN。
• 测量的肌酐清除率 (CL) > 40 mL/min 或通过 Cockcroft?Gault 公式 10 或通过 24 小时尿液收集计算的肌酐清除率 CL > 40 mL/min 以确定肌酐清除率。
• 根据主治医师的判断，姑息性放疗可用于非目标病灶。
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上进行准确测量，如 RECIST 1.1 版所述。
• 预期寿命大于3个月。
• 允许未经治疗的患有丙型肝炎病毒 (HCV) 慢性感染的受试者参加研究。 此外，HCV 治疗成功的受试者（定义为持续病毒学应答 [SVR] 12 或 SVR 24）被允许，只要在完成 HCV 治疗和开始研究药物之间已经过了 4 周。
• 患有乙型肝炎病毒 (HBV) 的受试者只有在研究者判断其肝炎临床稳定时才能入组。
• 有生育能力的女性患者必须在入组前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。
• 体重 > 30 公斤。

排除标准：

• 之前接触过 PD?1/PD?L1 抑制剂。
• 之前接触过 IRX?2 方案。
• 研究治疗首次给药后 30 天内以可治愈为目的的放射治疗被排除在外。 但是，只要研究药物治疗发生在最后一次放射剂量后 >= 14 天，并且至少有 1 个可评估的未治疗靶病灶剩余，则允许具有姑息性目的的放射治疗。

• 任何会妨碍 IRX 2 方案或 nivolumab 治疗的医学禁忌症或既往治疗，包括：

  • 对环丙沙星或植物凝集素 (PHA) 过敏的患者。
  • 有预先存在的骨髓抑制、骨髓增生异常或出血性膀胱炎证据的患者。
• 任何未解决的毒性国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 >= 2 来自以前的抗癌治疗，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外。
• 与研究医师协商后，将根据个案评估≥2 级神经病变的患者。
• 无法合理预期 IRX?2 治疗会加重不可逆毒性的患者，仅在咨询研究医师后才可纳入纳武单抗。

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、Graves 病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者。
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）接受激素替代治疗后情况稳定。 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病。
  • 在过去 2 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但必须在咨询研究医师后进行。
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者。

• 在纳武利尤单抗首次给药前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）。
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物。
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描 [CT] 扫描术前用药）。

• 在纳武利尤单抗首次给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。

  • 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
• 同种异体器官移植史。
• 有症状的心肺疾病（包括充血性心力衰竭和高血压）、冠状动脉疾病、严重心律失常或慢性肺病。 不需要排除具有这些情况且症状相对较轻并且适合进行全身治疗的患者。
• 最近 3 个月内发生过心肌梗塞。
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）。

• 患有未经治疗的活动性乙型肝炎。

  • 注意：要获得入组资格，必须给予 HBV 抗病毒治疗至少 3 个月，并且在研究药物首次给药前 HBV 病毒载量必须低于 100 IU/mL。 那些接受活性 HBV 治疗且病毒载量低于 100 IU/mL 的患者应在整个试验治疗期间保持相同的治疗。 那些抗？HBc（+），乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性，抗？ HBs 和 HBV 病毒载量低于 100 IU/mL 不需要 HBV 抗病毒预防，但需要密切监测。
• 在研究开始时双重感染 HBV/HCV 或其他肝炎组合。

• 在研究治疗的第一剂之前 4 个月内收到减毒活疫苗。

  • 注意：如果入组，患者在接受研究治疗期间和最后一剂研究治疗后最多 4 个月内不应接种活疫苗。 在研究方案之前或之后的 2 周内（最好是 4 周）不应接种灭活疫苗。
• 全身感染的体征或症状（使用抗生素治疗浅表感染或肿瘤污染本身不应被视为感染证据）。
• 最近 3 个月内有中风或其他脑血管功能不全症状。
• 先前诊断为浸润性癌症，而个体未患此病？无 并且在过去 3 年内需要治疗，浅表皮肤癌、原位宫颈癌或早期前列腺癌或膀胱癌（即 具有治愈目的和长期疾病的治疗？无期望）。
• 软脑膜癌病史。
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
• 怀孕或哺乳期的女性患者或不愿采用有效避孕措施的具有生育潜力的男性或女性患者，从筛查到最后一次环磷酰胺给药后一年或最后一次纳武利尤单抗治疗后 180 天，以较长者为准。