IRX-2, ciclofosfamida y nivolumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de hígado recurrente o metastásico y refractario

Criterios de inclusión:

• Pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes deben tener CHC recurrente o metastásico que no sea susceptible de terapia local con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia).
• Debe haber fracasado o no tolerado al menos una línea de tratamiento para CHC avanzado.
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado y adherirse al protocolo de terapia; Se debe obtener el consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente del paciente antes de realizar cualquier protocolo relacionado. procedimientos, incluidas las evaluaciones de detección.
• Hasta tres regímenes previos de terapia sistémica para enfermedad recurrente y/o metastásica.
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0?1.
• ¿Tiene un hijo? Puntuación hepática clase A de Pugh dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Hemoglobina > 8 g/dL.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1200 x 10^9/mL.
• Recuento de plaquetas > 60 x 10^9/mL.
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
• Aspartato aminotransferasa (AST/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT/glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 5 x LSN.
• Albúmina sérica > 3,0 g/dl.
• Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN.
• Depuración de creatinina medida (CL) > 40 ml/min o depuración de creatinina calculada CL > 40 ml/min mediante la fórmula 10 de Cockcroft-Gault o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina.
• Se permite la radioterapia paliativa para lesiones no diana a discreción del médico tratante.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como se describe en RECIST versión 1.1.
• Esperanza de vida mayor a 3 meses.
• Los sujetos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) que no reciben tratamiento pueden participar en el estudio. Además, los sujetos con tratamiento exitoso contra el VHC (definido como respuesta virológica sostenida [SVR] 12 o SVR 24) pueden pasar siempre que hayan pasado 4 semanas entre la finalización del tratamiento contra el VHC y el inicio del fármaco del estudio.
• Los sujetos con el virus de la hepatitis B (VHB) solo pueden inscribirse si el investigador considera que su hepatitis es clínicamente estable.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• Peso corporal > 30 kg.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a inhibidores de PD?1/PD?L1.
• Exposición previa al régimen IRX?2.
• Se excluye la radioterapia con intención curable dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Sin embargo, la radioterapia con intención paliativa está permitida siempre que el tratamiento con el medicamento del estudio ocurra >= 14 días después de la última dosis de radiación y siempre que quede al menos 1 lesión objetivo evaluable no tratada.

• Cualquier contraindicación médica o tratamiento previo que impida el tratamiento con el régimen IRX 2 o nivolumab, incluidos los siguientes:

  • Pacientes con alergias a la ciprofloxacina o fitohemaglutinina (PHA).
  • Pacientes con evidencia de mielosupresión preexistente, mielodisplasia o cistitis hemorrágica.
• Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
• Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con IRX?2, nivolumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia.
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 2 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de nivolumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas de esteroides o esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular).
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC]).

• Procedimiento de cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de nivolumab.

  • Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.
• Enfermedad cardiopulmonar sintomática (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión), enfermedad arterial coronaria, arritmia grave o enfermedad pulmonar crónica. No es necesario excluir a los pacientes con estas afecciones que están estables con síntomas relativamente menores y que son candidatos apropiados para tratamientos sistémicos.
• Infarto de miocardio en los últimos 3 meses.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).

• Tiene hepatitis B activa no tratada.

  • Nota: Para calificar para la inscripción, la terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 3 meses y la carga viral del VHB debe ser inferior a 100 UI/mL antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las personas que reciben terapia activa contra el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/mL deben continuar con la misma terapia durante todo el tratamiento de prueba. Aquellos sujetos que son anti?HBc (+) y negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y negativos para anti? HBs, y tienen una carga viral de HBV por debajo de 100 IU/mL no requieren profilaxis antiviral de HBV, pero necesitan un control estricto.
• Tiene infección dual con HBV/HCV u otras combinaciones de hepatitis al ingresar al estudio.

• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 4 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las vacunas inactivadas no deben administrarse dentro de las 2 semanas anteriores o posteriores al régimen del estudio (idealmente 4 semanas).
• Signos o síntomas de infección sistémica (el uso de antibióticos para tratar una infección superficial o la contaminación del tumor no se considerará, por sí solo, evidencia de infección).
• Accidente cerebrovascular u otros síntomas de insuficiencia vascular cerebral en los últimos 3 meses.
• Diagnóstico previo de cáncer invasivo del cual el individuo no está libre de enfermedad Y que haya requerido tratamiento en los últimos 3 años, excepto por cáncer de piel superficial, cáncer de cuello uterino in situ o cáncer de próstata o de vejiga en etapa temprana (es decir, tratamiento con intención curativa y expectativas libres de enfermedad a largo plazo).
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta un año después de la última dosis de ciclofosfamida o 180 días después de la última dosis de terapia con nivolumab, lo que sea más largo.