IRX-2, ciclofosfamida e nivolumab no tratamento de pacientes com câncer de fígado recorrente ou metastático e refratário

Critério de inclusão:

• Pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) recorrente ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente.
• Os pacientes devem ter CHC recorrente ou metastático que não sejam passíveis de terapia local com intenção curativa (cirurgia ou radioterapia com ou sem quimioterapia).
• Deve ter falhado ou não tolerado pelo menos uma linha de tratamento para CHC avançado.
• Disposto e capaz de dar consentimento informado e aderir ao protocolo de terapia; consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente devem ser obtidos do paciente antes de realizar qualquer protocolo relacionado procedimentos, incluindo avaliações de triagem.
• Até três regimes de terapia sistêmica anteriores para doença recorrente e/ou metastática.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0?1.
• Escore hepático classe A de Child-Pugh dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Hemoglobina > 8 g/dL.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.200 x 10^9/mL.
• Contagem de plaquetas > 60 x 10^9/mL.
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
• Aspartato aminotransferase (AST/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT/transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 5 x LSN.
• Albumina sérica > 3,0 g/dL.
• Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN.
• Depuração de creatinina medida (CL) > 40 mL/min ou depuração de creatinina calculada CL > 40 mL/min pela fórmula 10 de Cockcroft?Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.
• A radioterapia paliativa é permitida para lesões não direcionadas, a critério do médico assistente.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado), conforme descrito no RECIST versão 1.1.
• Expectativa de vida superior a 3 meses.
• Indivíduos com infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) que não são tratados são permitidos no estudo. Além disso, os indivíduos com tratamento de HCV bem-sucedido (definido como resposta virológica sustentada [SVR] 12 ou SVR 24) são permitidos desde que 4 semanas tenham se passado entre a conclusão da terapia de HCV e o início do medicamento em estudo.
• Indivíduos com vírus da hepatite B (HBV) só podem ser inscritos se sua hepatite for considerada clinicamente estável pelo investigador.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inscrição.
• Peso corporal > 30 Kg.

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a inibidores de PD?1/PD?L1.
• Exposição prévia ao regime IRX?2.
• A radioterapia com intenção curável dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo é excluída. No entanto, a radioterapia com intenção paliativa é permitida desde que o tratamento com a medicação do estudo ocorra >= 14 dias após a última dose de radiação e desde que haja pelo menos 1 lesão-alvo não tratada avaliável restante.

• Quaisquer contraindicações médicas ou terapia anterior que impeçam o tratamento com o regime IRX 2 ou nivolumab, incluindo o seguinte:

  • Pacientes com alergia à ciprofloxacina ou fitohemaglutinina (PHA).
  • Pacientes com evidência de mielossupressão preexistente, mielodisplasia ou cistite hemorrágica.
• Qualquer grau de toxicidade não resolvida do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.
• Os pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
• Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com IRX?2, o nivolumab pode ser incluído somente após consulta com o médico do estudo.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia.
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica.
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 2 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo.
  • Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de nivolumab. As seguintes são exceções a este critério:

  • Injeções intranasais, inaladas, de esteróides tópicos ou de esteróides locais (por exemplo, injeção intra-articular).
  • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]).

• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de nivolumab.

  • Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos.
• Doença cardiopulmonar sintomática (incluindo insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão), doença arterial coronariana, arritmia grave ou doença pulmonar crônica. Pacientes com essas condições que são estáveis ​​com sintomas relativamente menores e que são candidatos adequados para tratamentos sistêmicos não precisam ser excluídos.
• Infarto do miocárdio nos últimos 3 meses.
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).

• Tem hepatite B ativa não tratada.

  • Nota: Para se qualificar para inscrição, a terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 3 meses e a carga viral de HBV deve ser inferior a 100 UI/mL antes da primeira dose do medicamento do estudo. Aqueles em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento experimental. Aqueles indivíduos que são anti?HBc (+), negativos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e negativos para anti? HBs e carga viral de HBV inferior a 100 UI/mL não requerem profilaxia antiviral para HBV, mas precisam de monitoramento rigoroso.
• Tem infecção dupla com HBV/HCV ou outras combinações de hepatite no início do estudo.

• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 4 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Vacinas inativadas não devem ser administradas 2 semanas antes ou depois do regime do estudo (idealmente 4 semanas).
• Sinais ou sintomas de infecção sistêmica (uso de antibióticos para tratamento de infecção superficial ou contaminação de tumor não deve, por si só, ser considerada evidência de infecção).
• AVC ou outros sintomas de insuficiência vascular cerebral nos últimos 3 meses.
• Diagnóstico prévio de câncer invasivo do qual o indivíduo não está livre de doença? E que exigiu tratamento nos últimos 3 anos, exceto para pele superficial, câncer cervical in situ ou câncer de próstata ou bexiga em estágio inicial (ou seja, tratamento com intenção curativa e expectativas livres de doenças a longo prazo).
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até um ano após a última dose de ciclofosfamida ou 180 dias após a última dose da terapia com nivolumabe, o que for mais longo.