IRX-2, Cyclophosphamid und Nivolumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem und refraktärem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem rezidivierendem oder metastasiertem hepatozellulärem Karzinom (HCC).
• Die Patienten müssen ein rezidivierendes oder metastasiertes HCC haben, das für eine lokale Therapie mit kurativer Absicht (Operation oder Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie) nicht geeignet ist.
• Muss mindestens eine Behandlungslinie für fortgeschrittenes HCC versagt haben oder nicht vertragen haben.
• Bereit und in der Lage, eine informierte Zustimmung zu geben und sich an die Protokolltherapie zu halten; Vor der Durchführung von Protokollen müssen vom Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen eingeholt werden Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.
• Bis zu drei vorherige systemische Therapieschemata für rezidivierende und/oder metastasierende Erkrankungen.
• Östliche Genossenschafts-Onkologie-Gruppe (ECOG) 0?1.
• Haben Sie ein Kind? Leberscore der Pugh-Klasse A innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hämoglobin > 8 g/dl.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.200 x 10^9/ml.
• Thrombozytenzahl > 60 x 10^9/ml.
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
• Aspartat-Aminotransferase (AST/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5 x ULN.
• Serumalbumin > 3,0 g/dl.
• Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x ULN.
• Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel 10 oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
• Die palliative Strahlentherapie ist nach Ermessen des behandelnden Arztes für nicht zielgerichtete Läsionen zulässig.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann, wie in RECIST Version 1.1 beschrieben.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
• Probanden mit chronischer Infektion durch das Hepatitis-C-Virus (HCV), die unbehandelt sind, dürfen an der Studie teilnehmen. Darüber hinaus sind Probanden mit erfolgreicher HCV-Behandlung (definiert als anhaltendes virologisches Ansprechen [SVR] 12 oder SVR 24) zugelassen, solange zwischen Abschluss der HCV-Therapie und Beginn der Studienmedikation 4 Wochen vergangen sind.
• Patienten mit Hepatitis-B-Virus (HBV) dürfen nur aufgenommen werden, wenn ihre Hepatitis vom Prüfarzt als klinisch stabil beurteilt wird.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Körpergewicht > 30 kg.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber PD?1/PD?L1-Inhibitoren.
• Vorherige Exposition gegenüber IRX?2-Behandlung.
• Eine Strahlentherapie mit heilbarer Absicht innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ist ausgeschlossen. Eine Strahlentherapie mit palliativer Absicht ist jedoch zulässig, solange die Behandlung mit der Studienmedikation >= 14 Tage nach der letzten Strahlendosis erfolgt und solange mindestens 1 auswertbare, nicht behandelte Zielläsion verbleibt.

• Alle medizinischen Kontraindikationen oder früheren Therapien, die eine Behandlung mit dem IRX 2-Schema oder Nivolumab ausschließen würden, einschließlich der folgenden:

  • Patienten mit Allergien gegen Ciprofloxacin oder Phytohämagglutinin (PHA).
  • Patienten mit Anzeichen einer vorbestehenden Myelosuppression, Myelodysplasie oder hämorrhagischen Zystitis.
• Jegliche ungelöste Toxizität gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.
• Patienten mit einer Neuropathie >= 2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt.
• Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit IRX?2 verschlimmert werden, darf Nivolumab nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 2 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroid- oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent.
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation).

• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Nivolumab-Dosis.

  • Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Symptomatische Herz-Lungen-Erkrankung (einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz und Bluthochdruck), koronare Herzkrankheit, schwere Arrhythmie oder chronische Lungenerkrankung. Patienten mit diesen Zuständen, die stabil sind mit relativ geringen Symptomen und die geeignete Kandidaten für systemische Behandlungen sind, müssen nicht ausgeschlossen werden.
• Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).

• unbehandelte aktive Hepatitis B hat.

  • Hinweis: Um sich für die Aufnahme zu qualifizieren, muss eine antivirale Therapie gegen HBV für mindestens 3 Monate gegeben werden und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments weniger als 100 IE/ml betragen. Patienten unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienbehandlung dieselbe Therapie beibehalten. Jene Probanden, die Anti-HBc (+) und negativ für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und negativ für Anti-&bgr; HBs und mit einer HBV-Viruslast unter 100 IE/ml benötigen keine antivirale HBV-Prophylaxe, müssen aber engmaschig überwacht werden.
• Hat bei Studieneintritt eine Doppelinfektion mit HBV / HCV oder anderen Hepatitis-Kombinationen.

• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  • Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Inaktivierte Impfstoffe sollten nicht innerhalb von 2 Wochen vor oder nach dem Studienregime (idealerweise 4 Wochen) verabreicht werden.
• Anzeichen oder Symptome einer systemischen Infektion (die Anwendung von Antibiotika zur Behandlung einer oberflächlichen Infektion oder einer Kontamination des Tumors allein gilt nicht als Hinweis auf eine Infektion).
• Schlaganfall oder andere Symptome einer zerebralen Gefäßinsuffizienz innerhalb der letzten 3 Monate.
• Frühere Diagnose eines invasiven Krebses, von dem die Person nicht krankheitsfrei ist UND das innerhalb der letzten 3 Jahre behandelt werden musste, mit Ausnahme von oberflächlicher Haut, Gebärmutterhalskrebs in situ oder Prostata- oder Blasenkrebs im Frühstadium (d. h. Behandlung mit kurativer Absicht und langfristigen krankheitsfreien Erwartungen).
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis ein Jahr nach der letzten Dosis von Cyclophosphamid oder 180 Tage nach der letzten Dosis einer Nivolumab-Therapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.