IRX-2, ciclofosfamide e nivolumab nel trattamento di pazienti con carcinoma epatico ricorrente o metastatico e refrattario

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) ricorrente o metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
• I pazienti devono avere un HCC ricorrente o metastatico non suscettibile di terapia locale con intento curativo (chirurgia o radioterapia con o senza chemioterapia).
• Deve aver fallito o non tollerato almeno una linea di trattamento per HCC avanzato.
• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato e aderire al protocollo terapeutico; il consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale devono essere ottenuti dal paziente prima di eseguire qualsiasi protocollo correlato procedure, comprese le valutazioni di screening.
• Fino a tre precedenti regimi di terapia sistemica per malattia ricorrente e/o metastatica.
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0?1.
• Avere un bambino? Punteggio epatico di classe Pugh A entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Emoglobina > 8 g/dL.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.200 x 10^9/mL.
• Conta piastrinica > 60 x 10^9/ml.
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
• Aspartato aminotransferasi (AST/siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT/siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 5 x ULN.
• Albumina sierica > 3,0 g/dL.
• Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 volte l'ULN.
• Clearance della creatinina misurata (CL) > 40 ml/min o clearance della creatinina calcolata CL > 40 ml/min mediante la formula 10 di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
• La radioterapia palliativa è consentita su lesioni non mirate a discrezione del medico curante.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come delineato nella versione RECIST 1.1.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• I soggetti con infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) che non sono trattati sono ammessi allo studio. Inoltre, i soggetti con trattamento HCV riuscito (definito come risposta virologica sostenuta [SVR] 12 o SVR 24) sono ammessi purché siano trascorse 4 settimane tra il completamento della terapia HCV e l'inizio del farmaco in studio.
• I soggetti con virus dell'epatite B (HBV) possono essere arruolati solo se la loro epatite è giudicata clinicamente stabile dallo sperimentatore.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Peso corporeo > 30 kg.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a inibitori PD?1/PD?L1.
• Precedente esposizione al regime IRX?2.
• È esclusa la radioterapia con intento curabile entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Tuttavia, la radioterapia con intento palliativo è consentita purché il trattamento con il farmaco in studio avvenga >= 14 giorni dopo l'ultima dose di radiazioni e purché rimanga almeno 1 lesione target valutabile non trattata.

• Qualsiasi controindicazione medica o terapia precedente che precluderebbe il trattamento con il regime IRX 2 o nivolumab, inclusi i seguenti:

  • Pazienti con allergie alla ciprofloxacina o alla fitoemoagglutinina (PHA).
  • Pazienti con evidenza di mielosoppressione preesistente, mielodisplasia o cistite emorragica.
• Qualsiasi tossicità irrisolta National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 dalla precedente terapia antitumorale con l'eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.
• I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
• I pazienti con tossicità irreversibile per la quale non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con IRX?2, nivolumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia.
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 2 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio.
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di nivolumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Iniezioni intranasali, inalatorie, di steroidi topici o di steroidi locali (ad es. iniezione intrarticolare).
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC]).

• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di nivolumab.

  • Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Storia del trapianto di organi allogenici.
• Malattia cardiopolmonare sintomatica (inclusi insufficienza cardiaca congestizia e ipertensione), malattia coronarica, aritmia grave o malattia polmonare cronica. Non è necessario escludere i pazienti con queste condizioni che sono stabili con sintomi relativamente minori e che sono candidati appropriati per trattamenti sistemici.
• Infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).

• Ha l'epatite B attiva non trattata.

  • Nota: per qualificarsi per l'arruolamento, la terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 3 mesi e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 100 UI/mL prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Quelli in terapia HBV attiva con cariche virali inferiori a 100 UI/mL dovrebbero rimanere sulla stessa terapia per tutto il trattamento di prova. Quei soggetti che sono anti?HBc (+), e negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), e negativi per l'anti? HBs e hanno una carica virale HBV inferiore a 100 IU/mL non richiedono profilassi antivirale HBV, ma necessitano di un attento monitoraggio.
• Presenta doppia infezione da HBV/HCV o altre combinazioni di epatite all'ingresso nello studio.

• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 4 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

  • Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento in studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I vaccini inattivati ​​non devono essere somministrati nelle 2 settimane precedenti o successive al regime in studio (idealmente 4 settimane).
• Segni o sintomi di infezione sistemica (l'uso di antibiotici per trattare l'infezione superficiale o la contaminazione del tumore non deve, di per sé, essere considerata una prova di infezione).
• Ictus o altri sintomi di insufficienza vascolare cerebrale negli ultimi 3 mesi.
• Precedente diagnosi di cancro invasivo da cui l'individuo non è libero dalla malattia E che ha richiesto un trattamento negli ultimi 3 anni, ad eccezione della pelle superficiale, del cancro cervicale in? trattamento con intento curativo e malattia a lungo termine senza aspettative).
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a un anno dopo l'ultima dose di ciclofosfamide o 180 giorni dopo l'ultima dose di terapia con nivolumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo.