IRX-2, циклофосфамид и ниволумаб в лечении пациентов с рецидивирующим или метастатическим и рефрактерным раком печени

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной рецидивирующей или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК).
• Пациенты должны иметь рецидивирующий или метастатический ГЦК, который не поддается местной терапии с лечебной целью (хирургическое вмешательство или лучевая терапия с химиотерапией или без нее).
• Должна быть неэффективна или непереносима по крайней мере одна линия лечения прогрессирующего ГЦК.
• Готовность и возможность дать информированное согласие и придерживаться протокола терапии; перед выполнением любого протокола? процедуры, в том числе скрининговые оценки.
• До трех предшествующих схем системной терапии при рецидивирующем и/или метастатическом заболевании.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0–1.
• Иметь показатель печени класса А по Чайлд-Пью в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Гемоглобин > 8 г/дл.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1200 x 10^9/мл.
• Количество тромбоцитов > 60 x 10^9/мл.
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 5 x ULN.
• Сывороточный альбумин > 3,0 г/дл.
• Протромбиновое время (PT) и частичное тромбопластиновое время (PTT) < 1,5 x ULN.
• Измеренный клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина КК > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта 10 или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина.
• Паллиативная лучевая терапия разрешена для нецелевых поражений по усмотрению лечащего врача.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр), как указано в RECIST версии 1.1.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
• К исследованию допускаются субъекты с хронической инфекцией вирусом гепатита С (ВГС), не получающие лечения. Кроме того, субъекты с успешным лечением ВГС (определяемым как устойчивый вирусологический ответ [УВО] 12 или УВО 24) допускаются, если между завершением терапии ВГС и началом приема исследуемого препарата прошло 4 недели.
• Субъекты с вирусом гепатита B (HBV) могут быть включены в исследование только в том случае, если их гепатит признан исследователем клинически стабильным.
• У пациенток детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование.
• Масса тела > 30 кг.

Критерий исключения:

• Предварительное воздействие ингибиторов PD?1/PD?L1.
• Предшествующее воздействие режима IRX?2.
• Исключается лучевая терапия с целью излечения в течение 30 дней после первой дозы исследуемого лечения. Тем не менее, лучевая терапия с паллиативной целью разрешена, если лечение исследуемым препаратом происходит >= 14 дней после последней дозы облучения и пока остается по крайней мере 1 подлежащее оценке необработанное целевое поражение.

• Любые медицинские противопоказания или предшествующая терапия, препятствующие лечению по схеме IRX 2 или ниволумабу, включая следующее:

  • Пациенты с аллергией на ципрофлоксацин или фитогемагглютинин (ФГА).
  • Пациенты с признаками существовавшей ранее миелосупрессии, миелодисплазии или геморрагического цистита.
• Любая нерешенная токсичность по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) >= 2 степени после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.
• Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
• Пациентам с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении IRX?2 не обосновано, ниволумаб может быть включен только после консультации с врачом-исследователем.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией.
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 2 года могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы ниволумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные инъекции стероидов или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента.
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация).

• Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба.

  • Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Симптоматическое сердечно-легочное заболевание (в том числе застойная сердечная недостаточность и артериальная гипертензия), ишемическая болезнь сердца, серьезная аритмия или хроническое заболевание легких. Не следует исключать пациентов с этими состояниями, которые являются стабильными с относительно незначительными симптомами и являются подходящими кандидатами на системное лечение.
• Инфаркт миокарда в течение последних 3 мес.
• Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).

• Имеет нелеченый активный гепатит В.

  • Примечание. Чтобы претендовать на зачисление, противовирусная терапия ВГВ должна проводиться в течение не менее 3 месяцев, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл до приема первой дозы исследуемого препарата. Те, кто проходит активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл, должны оставаться на той же терапии в течение всего периода пробного лечения. Те субъекты, которые являются анти-?HBc (+) и отрицательными в отношении поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и отрицательными в отношении анти-? HBs и вирусная нагрузка HBV ниже 100 МЕ/мл не требуют противовирусной профилактики HBV, но нуждаются в тщательном наблюдении.
• Имеет двойную инфекцию HBV/HCV или другие комбинации гепатитов на момент включения в исследование.

• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примечание: пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого препарата и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Инактивированные вакцины не следует вводить в течение 2 недель до или после режима исследования (в идеале 4 недели).
• Признаки или симптомы системной инфекции (использование антибиотиков для лечения поверхностной инфекции или контаминации опухоли само по себе не считается свидетельством инфекции).
• Инсульт или другие симптомы сосудистой мозговой недостаточности в течение последних 3 мес.
• Предыдущий диагноз инвазивного рака, от которого человек не болеет? И которые требовали лечения в течение последних 3 лет, за исключением поверхностного рака кожи, рака шейки матки in?situ или рака предстательной железы или мочевого пузыря на ранней стадии (т.е. лечение с излечивающими намерениями и долгосрочными ожиданиями без болезни).
• История лептоменингеального карциноматоза.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до одного года после последней дозы циклофосфамида или 180 дней после последней дозы терапии ниволумабом, в зависимости от того, что дольше.