IRX-2, cyklofosfamid i niwolumab w leczeniu pacjentów z nawracającym lub przerzutowym i opornym na leczenie rakiem wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nawracającym lub przerzutowym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC).
• Pacjenci muszą mieć nawracającego lub przerzutowego HCC, który nie jest podatny na leczenie miejscowe z zamiarem wyleczenia (operacja lub radioterapia z chemioterapią lub bez).
• Musi zakończyć się niepowodzeniem lub nie tolerować co najmniej jednej linii leczenia zaawansowanego HCC.
• Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania protokołu terapii; przed wykonaniem jakichkolwiek czynności związanych z protokołem należy uzyskać od pacjenta pisemną świadomą zgodę i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia procedur, w tym ocen przesiewowych.
• Maksymalnie trzy wcześniejsze schematy terapii ogólnoustrojowej w przypadku nawrotu choroby i/lub przerzutów.
• Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) 0?1.
• Mieć dziecko? Klasa Pugh Ocena wątrobowa w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Hemoglobina > 8 g/dl.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1200 x 10^9/ml.
• Liczba płytek krwi > 60 x 10^9/ml.
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) = < 5 x GGN.
• Albumina w surowicy > 3,0 g/dl.
• Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x GGN.
• Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny CL > 40 ml/min za pomocą wzoru 10 Cockcrofta-Gaulta lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
• Radioterapia paliatywna jest dozwolona w przypadku uszkodzeń niedocelowych według uznania lekarza prowadzącego.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania), jak opisano w RECIST w wersji 1.1.
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.
• Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), którzy nie są leczeni, są dopuszczani do badania. Ponadto pacjenci z pomyślnym leczeniem HCV (określanym jako trwała odpowiedź wirusologiczna [SVR] 12 lub SVR 24) są dopuszczani, o ile minęły 4 tygodnie między zakończeniem terapii HCV a rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy badacz uzna, że ​​ich zapalenie wątroby jest klinicznie stabilne.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.
• Masa ciała > 30 kg.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory PDa1/PDaL1.
• Wcześniejsza ekspozycja na schemat IRX?2.
• Wyklucza się radioterapię z zamiarem wyleczenia w ciągu 30 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Jednak radioterapia z zamiarem paliatywnym jest dozwolona, ​​o ile leczenie badanym lekiem następuje >= 14 dni po ostatniej dawce promieniowania i o ile pozostaje co najmniej 1 nadająca się do oceny nieleczona zmiana docelowa.

• Wszelkie przeciwwskazania medyczne lub wcześniejsza terapia, które wykluczałyby leczenie schematem IRX 2 lub niwolumabem, w tym:

  • Pacjenci z alergią na cyprofloksacynę lub fitohemaglutyninę (PHA).
  • Pacjenci z objawami istniejącej wcześniej mielosupresji, mielodysplazji lub krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) stopnia >= 2 według National Cancer Institute (NCI) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.
• Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia IRXa2, niwolumab można włączyć tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem.
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 2 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT]).

• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu.

  • Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
• Objawowa choroba krążeniowo-oddechowa (w tym zastoinowa niewydolność serca i nadciśnienie), choroba wieńcowa, poważna arytmia lub przewlekła choroba płuc. Pacjenci z tymi stanami, którzy są stabilni ze stosunkowo niewielkimi objawami i którzy są odpowiednimi kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego, nie muszą być wykluczani.
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).

• Ma nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B.

  • Uwaga: Aby zakwalifikować się do włączenia, należy stosować terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 3 miesiące, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 100 IU/ml przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Osoby stosujące aktywną terapię HBV z miano wirusa poniżej 100 IU/ml powinny kontynuować tę samą terapię przez cały okres leczenia próbnego. Ci osobniki, którzy mają antyAHBc (+) i są ujemni pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i ujemni pod względem anty? HBs i miano wirusa HBV poniżej 100 IU/ml nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej HBV, ale wymagają ścisłego monitorowania.
• Ma podwójną infekcję HBV/HCV lub inną kombinacją zapalenia wątroby w momencie włączenia do badania.

• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.

  • Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania badanego leku i do 4 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Szczepionek inaktywowanych nie należy podawać w ciągu 2 tygodni przed lub po schemacie badania (najlepiej 4 tygodnie).
• Oznaki lub objawy infekcji ogólnoustrojowej (stosowanie antybiotyków w leczeniu powierzchownej infekcji lub kontaminacji guza nie powinno samo w sobie być uważane za dowód infekcji).
• Udar lub inne objawy niewydolności naczyń mózgowych w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Wcześniejsza diagnoza raka inwazyjnego, od którego dana osoba nie jest wolna od choroby ORAZ które wymagały leczenia w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem powierzchownej skóry, raka szyjki macicy in situ lub wczesnego stadium raka prostaty lub pęcherza moczowego (tj. leczenie z zamiarem wyleczenia i długoterminowe oczekiwania wolne od choroby).
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do jednego roku po ostatniej dawce cyklofosfamidu lub 180 dni po ostatniej dawce leczenia niwolumabem, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.