IRX-2, cyklofosfamid og nivolumab ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller metastatisk og refraktær leverkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk hepatocellulært karsinom (HCC).
• Pasienter må ha tilbakevendende eller metastatisk HCC som ikke er mottakelig for lokal behandling med kurativ hensikt (kirurgi eller strålebehandling med eller uten kjemoterapi).
• Må ha mislyktes eller ikke tolerert minst én behandlingslinje for avansert HCC.
• Villig og i stand til å gi informert samtykke og følge protokollbehandling; skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon må innhentes fra pasienten før utføring av noen protokollrelatert prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
• Inntil tre tidligere systemiske behandlingsregimer for tilbakevendende og/eller metastatisk sykdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0?1.
• Har du et barn? Pugh klasse A leverscore innen 7 dager etter første dose av studiemedikamentet.
• Hemoglobin > 8 g/dL.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1200 x 10^9/mL.
• Blodplateantall > 60 x 10^9/mL.
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
• Aspartataminotransferase (AST/serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT/serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 5 x ULN.
• Serumalbumin > 3,0 g/dL.
• Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x ULN.
• Målt kreatininclearance (CL) > 40 mL/min eller beregnet kreatininclearance CL > 40 mL/min ved Cockcroft?Gault formel 10 eller ved 24-timers urinsamling for bestemmelse av kreatininclearance.
• Palliativ strålebehandling er tillatt å ikke-målrette lesjoner etter den behandlende legens skjønn.
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som skissert i RECIST versjon 1.1.
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder.
• Pasienter med kronisk infeksjon av hepatitt C-virus (HCV) som er ubehandlet er tillatt i studien. I tillegg er forsøkspersoner med vellykket HCV-behandling (definert som vedvarende virologisk respons [SVR] 12 eller SVR 24) tillatt så lenge det har gått 4 uker mellom fullført HCV-behandling og start av studiemedikamentet.
• Pasienter med hepatitt B-virus (HBV) kan bare innrulleres dersom hepatitten deres vurderes som klinisk stabil av etterforskeren.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før påmelding.
• Kroppsvekt > 30 kg.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for PD?1/PD?L1-hemmere.
• Tidligere eksponering for IRX?2-regime.
• Strålebehandling med en kurerbar hensikt innen 30 dager etter første dose av studiebehandling er ekskludert. Strålebehandling med en palliativ hensikt er imidlertid tillatt så lenge behandling med studiemedisin skjer >= 14 dager etter siste stråledose og så lenge det er minst 1 evaluerbar ikke-behandlet mållesjon igjen.

• Eventuelle medisinske kontraindikasjoner eller tidligere behandling som vil utelukke behandling med IRX 2-kuren eller nivolumab, inkludert følgende:

  • Pasienter med allergi mot ciprofloksacin eller fytohemagglutinin (PHA).
  • Pasienter med tegn på eksisterende myelosuppresjon, myelodysplasi eller hemorragisk cystitt.
• Eventuell uløst toksisitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.
• Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli vurdert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
• Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med IRX?2, nivolumab kan kun inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​gravsykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia.
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi.
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 2 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen.
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose nivolumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, topiske steroidinjeksjoner eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon).
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning).

• Større kirurgisk prosedyre (som definert av utrederen) innen 28 dager før første dose nivolumab.

  • Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
• Historie om allogen organtransplantasjon.
• Symptomatisk hjerte- og lungesykdom (inkludert kongestiv hjertesvikt og hypertensjon), koronarsykdom, alvorlig arytmi eller kronisk lungesykdom. Pasienter med disse tilstandene som er stabile med relativt små symptomer og som er egnede kandidater for systemisk behandling trenger ikke utelukkes.
• Hjerteinfarkt de siste 3 månedene.
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).

• Har ubehandlet aktiv hepatitt B.

  • Merk: For å kvalifisere for registrering, må antiviral behandling for HBV gis i minst 3 måneder, og HBV-virusmengden må være mindre enn 100 IE/ml før første dose av studiemedikamentet. De som er på aktiv HBV-behandling med virusmengder under 100 IE/ml bør forbli på samme terapi gjennom hele prøvebehandlingen. De forsøkspersonene som er anti?HBc (+), og negative for hepatitt B overflateantigen (HBsAg), og negative for anti? HBs, og har en HBV-virusmengde under 100 IE/ml krever ikke HBV antiviral profylakse, men trenger nøye overvåking.
• Har dobbeltinfeksjon med HBV/HCV eller andre hepatittkombinasjoner ved studiestart.

• Mottak av levende svekket vaksine innen 4 måneder før første dose av studiebehandlingen.

  • Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får studiebehandling og inntil 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Inaktiverte vaksiner skal ikke gis innen 2 uker før eller etter studieregimet (ideelt sett 4 uker).
• Tegn eller symptomer på systemisk infeksjon (bruk av antibiotika for å behandle overfladisk infeksjon eller kontaminering av svulst skal ikke i seg selv anses som bevis på infeksjon).
• Hjerneslag eller andre symptomer på cerebral vaskulær insuffisiens i løpet av de siste 3 månedene.
• Tidligere diagnose av invasiv kreft som personen ikke er sykdomsfri fra OG som har krevd behandling i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra overfladisk hud, livmorhalskreft insitu eller tidlig stadium av prostata- eller blærekreft (dvs. behandling med kurativ hensikt og langsiktige sykdomsfrie forventninger).
• Historie med leptomeningeal karsinomatose.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til ett år etter siste dose av cyklofosfamid eller 180 dager etter siste dose av nivolumab-behandling, avhengig av hva som er lengst.