IRX-2, Cyclophosphamid og Nivolumab til behandling af patienter med tilbagevendende eller metastatisk og refraktær leverkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende eller metastatisk hepatocellulært carcinom (HCC).
• Patienter skal have tilbagevendende eller metastatisk HCC, som ikke er modtagelige for lokal behandling med helbredende hensigt (kirurgi eller strålebehandling med eller uden kemoterapi).
• Skal have svigtet eller ikke tolereret mindst én behandlingslinje for fremskreden HCC.
• Villig og i stand til at give informeret samtykke og overholde protokolterapi; skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse skal indhentes fra patienten, inden der udføres protokolrelateret procedurer, herunder screeningsevalueringer.
• Op til tre tidligere systemiske behandlingsregimer for tilbagevendende og/eller metastatisk sygdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0?1.
• Har du et barn? Pugh klasse A leverscore inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Hæmoglobin > 8 g/dL.
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.200 x 10^9/mL.
• Blodpladeantal > 60 x 10^9/mL.
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
• Aspartataminotransferase (AST/serum glutamic oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT/serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 5 x ULN.
• Serumalbumin > 3,0 g/dL.
• Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 x ULN.
• Målt kreatininclearance (CL) > 40 mL/min eller beregnet kreatininclearance CL > 40 mL/min ved Cockcroft?Gault formel 10 eller ved 24?timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
• Palliativ strålebehandling er tilladt at ikke-målrette læsioner efter den behandlende læges skøn.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som beskrevet i RECIST version 1.1.
• Forventet levetid på mere end 3 måneder.
• Forsøgspersoner med kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV), som ikke er behandlet, er tilladt i undersøgelsen. Derudover er forsøgspersoner med vellykket HCV-behandling (defineret som vedvarende virologisk respons [SVR] 12 eller SVR 24) tilladt, så længe der er gået 4 uger mellem afslutning af HCV-behandling og start af studielægemidlet.
• Forsøgspersoner med hepatitis B-virus (HBV) kan kun indskrives, hvis deres hepatitis vurderes klinisk stabil af investigator.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før indskrivning.
• Kropsvægt > 30 kg.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for PD?1/PD?L1-hæmmere.
• Forudgående eksponering for IRX?2 regime.
• Strålebehandling med en helbredelig hensigt inden for 30 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling er udelukket. Strålebehandling med en palliativ hensigt er dog tilladt, så længe behandling med undersøgelsesmedicin finder sted >= 14 dage efter sidste stråledosis, og så længe der er mindst 1 evaluerbar ikke-behandlet mållæsion tilbage.

• Enhver medicinsk kontraindikation eller tidligere behandling, der ville udelukke behandling med IRX 2-kur eller nivolumab, herunder følgende:

  • Patienter med allergi over for ciprofloxacin eller phytohæmagglutinin (PHA).
  • Patienter med tegn på allerede eksisterende myelosuppression, myelodysplasi eller hæmoragisk blærebetændelse.
• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.
• Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive vurderet fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
• Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med IRX?2, nivolumab må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, gravelitis reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci.
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 2 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen.
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis nivolumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroid- eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering).

• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis nivolumab.

  • Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Historie om allogen organtransplantation.
• Symptomatisk hjerte-lungesygdom (herunder kongestiv hjertesvigt og hypertension), koronararteriesygdom, alvorlig arytmi eller kronisk lungesygdom. Patienter med disse tilstande, som er stabile med relativt små symptomer, og som er egnede kandidater til systemiske behandlinger, behøver ikke udelukkes.
• Myokardieinfarkt inden for de sidste 3 måneder.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).

• Har ubehandlet aktiv hepatitis B.

  • Bemærk: For at kvalificere sig til optagelse skal antiviral behandling for HBV gives i mindst 3 måneder, og HBV-virusmængden skal være mindre end 100 IE/ml før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Dem i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forblive på den samme behandling under hele forsøgsbehandlingen. De forsøgspersoner, der er anti-HBc (+), og negative for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), og negative for anti? HB'er og har en HBV-virusmængde under 100 IE/ml kræver ikke HBV antiviral profylakse, men kræver nøje overvågning.
• Har dobbeltinfektion med HBV/HCV eller andre hepatitiskombinationer ved studiestart.

• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 4 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  • Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelsesbehandling og op til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Inaktiverede vacciner bør ikke administreres inden for 2 uger før eller efter undersøgelsesregimen (ideelt set 4 uger).
• Tegn eller symptomer på systemisk infektion (brug af antibiotika til behandling af overfladisk infektion eller kontaminering af tumor skal ikke i sig selv betragtes som tegn på infektion).
• Slagtilfælde eller andre symptomer på cerebral vaskulær insufficiens inden for de sidste 3 måneder.
• Tidligere diagnosticering af invasiv cancer, hvorfra individet ikke er sygdomsfrit OG som har krævet behandling inden for de seneste 3 år, bortset fra overfladisk hud, livmoderhalskræft in?situ eller tidligt stadie af prostata- eller blærekræft (dvs. behandling med helbredende hensigter og langsigtede sygdomsfrie forventninger).
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til et år efter sidste dosis cyclophosphamid eller 180 dage efter den sidste dosis nivolumab-behandling, alt efter hvad der er længst.