IRX-2, cyklofosfamid och nivolumab vid behandling av patienter med återkommande eller metastaserad och refraktär levercancer

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftat återkommande eller metastaserande hepatocellulärt karcinom (HCC).
• Patienter måste ha återkommande eller metastaserande HCC som inte är mottagliga för lokal terapi med kurativ avsikt (kirurgi eller strålbehandling med eller utan kemoterapi).
• Måste ha misslyckats eller inte tolererat minst en behandlingslinje för avancerad HCC.
• Vill och kan ge informerat samtycke och följa protokollterapi; skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd måste erhållas från patienten innan något protokollrelaterat utförs förfaranden, inklusive screeningutvärderingar.
• Upp till tre tidigare systemiska behandlingsregimer för återkommande och/eller metastaserande sjukdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0?1.
• Har ett barn? Pugh klass A leverpoäng inom 7 dagar efter första dosen av studieläkemedlet.
• Hemoglobin > 8 g/dL.
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1 200 x 10^9/mL.
• Trombocytantal > 60 x 10^9/ml.
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
• Aspartataminotransferas (AST/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT/serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 5 x ULN.
• Serumalbumin > 3,0 g/dL.
• Protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x ULN.
• Uppmätt kreatininclearance (CL) > 40 mL/min eller beräknat kreatininclearance CL > 40 mL/min med Cockcroft?Gault formel 10 eller med 24? timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.
• Palliativ strålbehandling är tillåten för icke-målskador efter den behandlande läkarens gottfinnande.
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) enligt beskrivningen i RECIST version 1.1.
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader.
• Försökspersoner med kronisk infektion av hepatit C-virus (HCV) som är obehandlade får delta i studien. Dessutom tillåts försökspersoner med framgångsrik HCV-behandling (definierad som ihållande virologisk respons [SVR] 12 eller SVR 24) så länge det har gått fyra veckor mellan avslutad HCV-behandling och start av studieläkemedlet.
• Patienter med hepatit B-virus (HBV) får endast registreras om deras hepatit bedöms som kliniskt stabil av utredaren.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen.
• Kroppsvikt > 30 kg.

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för PD?1/PD?L1-hämmare.
• Tidigare exponering för IRX?2-kur.
• Strålbehandling med en botande avsikt inom 30 dagar efter första dosen av studiebehandlingen är utesluten. Strålbehandling med palliativ avsikt är dock tillåten så länge behandling med studieläkemedel sker >= 14 dagar efter sista stråldos och så länge det finns minst 1 utvärderbar obehandlad målskada kvar.

• Alla medicinska kontraindikationer eller tidigare behandlingar som skulle utesluta behandling med IRX 2-kuren eller nivolumab inklusive följande:

  • Patienter med allergi mot ciprofloxacin eller fytohemagglutinin (PHA).
  • Patienter med tecken på redan existerande myelosuppression, myelodysplasi eller hemorragisk cystit.
• Eventuell olöst toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna.
• Patienter med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
• Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med IRX?2, nivolumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, gravitation reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci.
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi.
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 2 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren.
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet.

• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen nivolumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroidinjektioner eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion).
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning).

• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen nivolumab.

  • Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
• Historik om allogen organtransplantation.
• Symtomatisk hjärt- och lungsjukdom (inklusive kongestiv hjärtsvikt och högt blodtryck), kranskärlssjukdom, allvarlig arytmi eller kronisk lungsjukdom. Patienter med dessa tillstånd som är stabila med relativt lindriga symtom och som är lämpliga kandidater för systemiska behandlingar behöver inte uteslutas.
• Hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna.
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).

• Har obehandlad aktiv hepatit B.

  • Obs: För att kvalificera sig för inskrivning måste antiviral behandling mot HBV ges i minst 3 månader och HBV-virusmängden måste vara mindre än 100 IE/ml före första dosen av studieläkemedlet. De som står på aktiv HBV-behandling med virusmängder under 100 IE/ml bör fortsätta på samma behandling under hela försöksbehandlingen. De försökspersoner som är anti-HBc (+), och negativa för hepatit B-ytantigen (HBsAg), och negativa för anti? HBs och har en HBV-virusmängd under 100 IE/ml kräver inte HBV antiviral profylax, men kräver noggrann övervakning.
• Har dubbelinfektion med HBV/HCV eller andra hepatitkombinationer vid studiestart.

• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 4 månader före den första dosen av studiebehandlingen.

  • Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under studiebehandlingen och upp till 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Inaktiverade vacciner ska inte administreras inom 2 veckor före eller efter studieregimen (helst 4 veckor).
• Tecken eller symtom på systemisk infektion (användning av antibiotika för att behandla ytlig infektion eller kontaminering av tumör ska inte i sig betraktas som tecken på infektion).
• Stroke eller andra symtom på cerebral vaskulär insufficiens under de senaste 3 månaderna.
• Tidigare diagnos av invasiv cancer från vilken individen inte är sjukdomsfri OCH som har krävt behandling under de senaste 3 åren, förutom ytlig hud, livmoderhalscancer in situ eller tidigt stadium av prostata- eller blåscancer (dvs. behandling med kurativ avsikt och långsiktiga sjukdomsfria förväntningar).
• Historik av leptomeningeal karcinomatos.
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till ett år efter sista dosen av cyklofosfamid eller 180 dagar efter den sista dosen av nivolumabbehandling, beroende på vilket som är längst.