IRX-2, cyclofosfamide en nivolumab bij de behandeling van patiënten met recidiverende of gemetastaseerde en refractaire leverkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom (HCC).
• Patiënten moeten recidiverende of gemetastaseerde HCC hebben die niet vatbaar zijn voor lokale therapie met curatieve bedoeling (chirurgie of bestraling met of zonder chemotherapie).
• Moet ten minste één behandelingslijn voor gevorderde HCC hebben gefaald of niet hebben getolereerd.
• Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan protocoltherapie; schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle plaatselijk vereiste autorisatie moeten van de patiënt worden verkregen voordat een protocolgerelateerd wordt uitgevoerd procedures, inclusief screeningevaluaties.
• Maximaal drie eerdere systemische therapieregimes voor recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0?1.
• Heeft u een kind? Pugh klasse A leverscore binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Hemoglobine > 8 g/dL.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.200 x 10^9/ml.
• Aantal bloedplaatjes > 60 x 10^9/ml.
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
• Aspartaataminotransferase (AST/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT/serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 5 x ULN.
• Serumalbumine > 3,0 g/dL.
• Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 x de ULN.
• Gemeten creatinineklaring (CL) > 40 ml/min of berekende creatinineklaring CL > 40 ml/min door de Cockcroft-Gault formule 10 of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring.
• Palliatieve bestralingstherapie is toegestaan ​​om laesies niet te behandelen, ter beoordeling van de behandelend arts.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter), zoals beschreven in RECIST versie 1.1.
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden.
• Proefpersonen met een chronische infectie door het hepatitis C-virus (HCV) die onbehandeld zijn, worden toegelaten tot de studie. Bovendien mogen proefpersonen met een succesvolle HCV-behandeling (gedefinieerd als aanhoudende virologische respons [SVR] 12 of SVR 24) worden toegelaten zolang er 4 weken zijn verstreken tussen de voltooiing van de HCV-therapie en de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Proefpersonen met het hepatitis B-virus (HBV) mogen alleen worden ingeschreven als hun hepatitis door de onderzoeker klinisch stabiel wordt beoordeeld.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Lichaamsgewicht > 30 Kg.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan PD?1/PD?L1-remmers.
• Eerdere blootstelling aan IRX?2-regime.
• Bestralingstherapie met een geneesbare intentie binnen 30 dagen na de eerste dosis van de studiebehandeling is uitgesloten. Bestraling met een palliatieve intentie is echter toegestaan ​​zolang de behandeling met studiemedicatie >= 14 dagen na de laatste bestralingsdosis plaatsvindt en er minimaal 1 evalueerbare niet-behandelde doellaesie overblijft.

• Alle medische contra-indicaties of eerdere therapieën die behandeling met het IRX 2-regime of nivolumab uitsluiten, waaronder de volgende:

  • Patiënten met allergieën voor ciprofloxacine of fytohemagglutinine (PHA).
  • Patiënten met bewijs van reeds bestaande myelosuppressie, myelodysplasie of hemorragische cystitis.
• Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria.
• Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
• Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met IRX?2, nivolumab mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia.
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is.
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 2 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts.
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis nivolumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïde-injecties of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie).
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag.
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie computertomografie [CT]-scan).

• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab.

  • Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Symptomatische cardiopulmonale ziekte (waaronder congestief hartfalen en hypertensie), coronaire hartziekte, ernstige aritmie of chronische longziekte. Patiënten met deze aandoeningen die stabiel zijn met relatief geringe symptomen en die geschikte kandidaten zijn voor systemische behandelingen, hoeven niet te worden uitgesloten.
• Myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).

• Heeft onbehandelde actieve hepatitis B.

  • Opmerking: om in aanmerking te komen voor inschrijving, moet antivirale therapie voor HBV gedurende ten minste 3 maanden worden gegeven en moet de HBV-virale belasting lager zijn dan 100 IE/ml voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Degenen die actieve HBV-therapie ondergaan met een virale belasting van minder dan 100 IE/ml, moeten tijdens de hele proefbehandeling dezelfde therapie blijven gebruiken. Die proefpersonen die anti?HBc (+) zijn, en negatief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), en negatief voor anti? HBs en een HBV-virale belasting van minder dan 100 IE/ml hebben geen HBV-antivirale profylaxe nodig, maar moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
• Heeft bij aanvang van de studie een dubbele infectie met HBV/HCV of andere hepatitiscombinaties.

• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 4 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  • Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens de studiebehandeling en tot 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Geïnactiveerde vaccins mogen niet binnen 2 weken voorafgaand aan of na het onderzoeksregime worden toegediend (idealiter 4 weken).
• Tekenen of symptomen van een systemische infectie (het gebruik van antibiotica voor de behandeling van oppervlakkige infectie of besmetting van de tumor mag op zichzelf niet als bewijs van infectie worden beschouwd).
• Beroerte of andere symptomen van cerebrale vasculaire insufficiëntie in de afgelopen 3 maanden.
• Eerdere diagnose van invasieve kanker waarvan het individu niet ziektevrij is EN die in de afgelopen 3 jaar behandeling nodig heeft gehad, behalve voor oppervlakkige huid, baarmoederhalskanker in situ of prostaat- of blaaskanker in een vroeg stadium (d.w.z. behandeling met curatieve intentie en langdurige ziektevrije verwachtingen).
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot één jaar na de laatste dosis cyclofosfamide of 180 dagen na de laatste dosis nivolumab, afhankelijk van welke periode het langst is.